张 帆，刘景华，周 凡

北部战区总医院 血液科，辽宁 沈阳 110016

骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome，MDS)是一种恶性血液系统疾病，发病率逐年升高，疾病预后情况不一，总体预后效果较差，并且高风险向急性髓细胞白血病(acute myelocytic leukemia，AML)转化[1]。去甲基化药物(地西他滨与阿糖胞苷)用来治疗中高危MDS，可降低患者向AML进展的风险，并改善生存情况[2]。地西他滨是一种人工合成的胞嘧啶核苷类似物，去甲基化作用显著，其能诱导肿瘤细胞转化为正常细胞，促进肿瘤细胞凋亡[3]。核苷类似物阿糖胞苷与地西他滨作用机制类似，通过人平衡核苷转运蛋白(human equilibrative nucleoside transporter，hENT)转运入细胞，在细胞内脱氧胞苷激酶(deoxycytidine kinase，DCK)作用下发挥药理作用。同时，在胞苷脱氨酶(cytidine deaminase，CDA)作用下生成代谢物质阿糖尿苷(uracil arabinoside，Ara-U)排出体外。近年来，地西他滨耐药率增加至50%左右，因此其耐药机制成为一大研究热点。本研究就地西他滨与阿糖胞苷治疗MDS及AML耐药机制作一综述。

1 hENT

hENT分布于细胞表面，可能与肿瘤细胞对核苷类药物的耐药有关。hENT共分为4种类型，其中hENT1与hENT2为hENT主要亚型，地西他滨需要借助hENT1、hENT2转运进入细胞，发挥细胞毒性作用。Shi等[4]采用慢病毒干扰技术沉默人骨髓增生异常综合征细胞系(human myelodysplastic syndrome cell lines，SKM-1)中hENT1，采用实时定量PCR法检测靶细胞内hENT1 mRNA表达水平，发现干扰组hENT1 mRNA表达水平显著低于对照组。这一结果表明，hENT1沉默后SKM-1细胞对地西他滨诱导的凋亡及去甲基化作用敏感性下降。Hummel-Eisenbeiss等[5]分析了各种核苷转运蛋白的表达和活性，进而确定hENT1在白血病细胞系与AML患者样本中是最丰富的核苷转运体。……