王静，吴丹，刘龙,3*

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头孢地尼(Cefdinir，图1)，化学名(6R，7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-(肟基)乙酰基]氨基]-3乙烯基-8-氧代-5硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，是一种优良的第三代口服头孢类抗生素，由日本藤泽药品工业株式会社研制开发，于1991年首次在日本上市，商品名为：Cefzon®。1997年12月经美国食品药品监督管理局批准上市，商品名为：Omnicef®。1999年在韩国上市，2001年获批在我国上市，商品名为：世扶尼®[1-5]。

图1 头孢地尼结构Fig.1 Structure of Cefdinir

已经有很多文献报道了头孢地尼原料药的合成[6-18]，其中最常用的方法是以7-AVCA(11)和活性酯CAEM(1)为原料，以四氢呋喃和水为溶剂，在三乙胺的作用下缩合得到O-乙酰头孢地尼(12)(以下简称“杂质S”)，O-乙酰头孢地尼在氯化铵和碳酸钾的作用下水解得到头孢地尼。《中国药典》2015年版[19]和《美国药典》40版[20]均已收载该品种。《中国药典》2015年版收录的头孢地尼有关物质，对特定杂质A～S进行了定量控制，但没有对《美国药典》40版中的特定杂质噻唑乙酰基甘氨酸肟(2)进行控制。

国内外关于头孢地尼杂质的合成报道较少，部分杂质目前未见文献报道，Prasada Rao等[21]报道了《中国药典》2015年版中的杂质D(8)和杂质G(10)的合成路线，但未提供纯化方法。

因此，本文参考以上两部药典对头孢地尼有关物质的规定，基于头孢地尼的合成工艺路线，对美国药典中规定的特定杂质噻唑乙酰基甘氨酸肟(2)和《中国药典》2015年版中的特定杂质O(7)、杂质D(8)、杂质G(10)和杂质S(12)进行合成、分离和纯化，使其纯度均达到了99%以上，为头孢地尼质量控制中的杂质对照品提供了来源，极大地降低了购买对照品的成本。……