徐彬滨 钟林波 周泽银 王洪锋 金秉德 周元蓉 朱颖熹

1.株洲千金药业股份有限公司，湖南 株洲 412000;2.湖南千金湘江药业股份有限公司，湖南 株洲 412000

盐酸地芬尼多(Difenidol hydrochloride)中文化学名为1,1-二苯基-4-(1-哌啶基)-1-丁醇盐酸盐。该药于1946年首次合成，1967年美国获批，商品名为 VONTROL。是临床常用的抗晕止吐药，用于治疗高血压、美尼尔氏综合征等引起的眩晕症，口服吸收迅速，疗效确切[1]。其作用机制主要是改善椎底动脉供血，调节前庭系统功能，抑制呕吐中枢，达到抗眩晕及镇吐效果[2]。

目前合成盐酸地芬尼多主要有以下路线：

1)以4-溴-丁酸乙酯、哌啶、溴苯为起始物料，经缩合、格氏、成盐反应得到盐酸地芬尼多[3]；该合成路线物料廉价易得，储存方便，实验操作简单，但是使用了毒性较大的溴苯，不适宜工业化的生产。

Figure 1 盐酸地芬尼多的合成路线1

2)以二苯甲酮，3-氯丙烯、哌啶为起始物料，经格氏、迈克尔加成、成盐反应得到盐酸地芬尼多[4]；该合成路线操作简便，主要缺点是起始物料3-氯丙烯沸点较低，运输和储存有一定风险，此外烯丙基的格式试剂容易发生自身偶联。

Figure 2 盐酸地芬尼多的合成路线2

3)以1，3-溴氯丙烷、哌啶、二苯甲酮为起始物料，经缩合、格氏、成盐反应得到盐酸地芬尼多[5]。该合成路线原料廉价易得，储存方便，实验操作简单，每一步的收率较高，最适合工业生产。本文主要采用路线3来合成盐酸地芬尼多，反应式如下所示：

Figure 3 盐酸地芬尼多的合成路线3

现有文献对盐酸地芬尼多杂质的研究报道较少。……