王艳萍 商洪才 王 飞 李书晴 颜冬梅 周 旭△

带状疱疹后神经痛(Postherpetic neuralgia，PHN)是带状疱疹皮疹愈合后持续1个月及以上的疼痛，是目前治疗带状疱疹最常见的并发症[1,2]。PHN临床发病率及病因发生机制尚不明确，可能因病毒侵入神经根导致神经节或脊髓神经元异常兴奋或持续性低级别感染，进而引起脊髓炎症和神经破坏[3]。PHN疼痛通常持续数月，较严重者可达数年，多表现为局部烧灼痛、抽动痛或伴痛觉皮肤过敏，给患者日常生活带来严重影响[4]。目前，某些镇痛西药虽能暂时有效缓解疼痛，但长期大量服用常致失眠、乏力、恶心等不良副作用[5]。因此，寻找新辅助治疗方式迫在眉睫。目前有研究发现使用热敏灸对PHN可能有效。

热敏灸通过艾条悬灸刺激相关腧穴附近热敏点，产生透热、扩热、传热等热敏反应，可达高于传统艾灸的疗效[6]。中医认为PHN属邪瘀阻络，不通则痛，治法为活血化瘀、通络止痛[7]。施以热敏灸可振奋人体阳气，舒缓人体经络，通畅人体局部脏腑气血，达到“通则不痛”。

目前已有一些随机对照试验(RCT)评价了热敏灸治疗PHN的效果，但均为小样本研究，且研究结果不完全一致。因此，本研究对现有热敏灸治疗PHN的RCT进行系统评价，分析总结疗效和安全性，为临床使用提供当前可得最佳证据。

1 方法

1.1 文献检索计算机检索中国知网、万方、维普、中国生物医学文献数据库(CBM)、PubMed、Embase、Cochrane library、Clinicaltrials.gov，检索时间截止2020年5月10日，语种不限。采用主题词和自由词构建检索策略，中文关键词包括热敏灸、带状疱疹后神经痛等，英文主题词包括heat-sensitive moxibustion、postherpetic neuralgia、postherpetic pain等。

1.2 纳入标准①研究类型：纳入RCT，文中需说明对患者进行了随机分组。②研究对象：确诊PHN，年龄、性别、病程和发病部位不限。③干预措施：以热敏灸为主的治疗，可联合西药、中药或其他穴位综合刺激疗法，热敏灸穴位、剂量和疗程不限。④对照措施：西药、中药或其他穴位综合刺激疗法。⑤结局指标：至少需报告以下结局指标之一：总有效率、视觉模拟疼痛评分(VAS)、皮损程度、睡眠质量、白介素-6(IL-6)和不良反应。

1.3 排除标准①非随机对照试验；②动物实验、综述和临床个案报道；③重复发表的文献。

1.4 文献筛选和数据提取检索题录后导入Endnote X9软件去除重复文献。2名研究者独立、重复筛选文献和提取数据，并交叉核对，第三位研究者裁定分歧。首先通过阅读标题和摘要筛除不相关文献，再阅读全文并严格按纳入/排除标准复筛确定最终纳入RCT。提取每篇纳入RCT以下信息：第一作者、年份、样本量、年龄、病程、干预措施、对照措施、疗程和结局指标。

1.5 纳入研究的偏倚风险评价偏倚风险评价采用Cochrane评估工具[8]，包括7个条目：①随机分配方法；②分配隐藏；③患者和医生盲法；④结局评价者盲法；⑤数据完整性；⑥选择性报告；⑦其他偏倚来源。每个条目评为“低风险”“高风险”或“不确定”。2名研究者独立、重复评价纳入研究偏倚风险，并交叉核对相关数据，分歧由第三方裁定。

1.6 统计学方法应用Review Manager 5.3进行meta分析，meta分析中均采用随机效应模型。连续型资料效应量采用均数差(mean difference，MD)，用倒方差法合并数据；二分类资料效应量采用率比(risk ratio，RR)，用M-H法合并数据，各效应量均计算95% CI。采用χ2检验评价纳入研究间是否有统计学异质性，并结合I2定量判断异质性大小，I2≥50%或P<0.10时认为异质性较高。通过亚组分析(热敏灸单用vs热敏灸联用其他疗法)探索异质性来源。对纳入研究数≥10的结局，通过绘制倒漏斗图和Egger's检验检测是否有显著发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果初检共获1056篇文献，通过阅读标题和摘要及全文复筛，最终结果纳入15篇文献[9-23](n=1032)。筛选流程见图1。

图1 纳入研究流程图

2.2 纳入研究基本特征15篇RCT的样本量范围为37～131例，患者平均年龄39.53～72.24岁，平均病程1～40.5个月。单项RCT内热敏灸组和对照组患者年龄、性别、病程等基线特征差异均无统计学意义。热敏灸疗程为1～9周，所有研究随访时间与疗程相同。纳入RCT基本特征见表1。

表1 纳入研究基本特征

2.3 纳入研究的质量评价15项RCT中，4项[15,20-22]使用随机数字表法产生随机数字(低偏倚风险)，1项[17]按实际入院号随机(高偏倚风险)，其余未详细报告随机方法；所有RCT均未提及是否实施分配隐藏和盲法相关信息；所有研究均无失访；无证据表明有选择性报告和其他偏倚风险可能性。见图2。

图2 纳入研究偏倚风险表

2.4 总有效率13项RCT[9-11,13-17,19-23]报告治疗后热敏灸治疗总有效率(n=912)，含热敏灸组477例、对照组435例。其中6项RCT采用《中药新药临床研究指导原则》标准中的尼莫地平评分法，7项RCT参考《中医病证诊断疗效标准》，2种标准略有差异，但均将疗效定性为有效或以上3个等级(如有效、显效和痊愈)和无效1个等级。本研究在Meta分析中将有效或以上等级合并计算总有效率，结果显示：热敏灸组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(OR 5.81，95% CI 3.69～9.14，P<0.00001；I2=0)。亚组分析显示：热敏灸单用和联合使用研究间无显著亚组差异(P=0.34)。见图3。

图3 热敏灸治疗带状疱疹后神经痛总有效率的Meta分析

2.5 VAS疼痛评分9项RCT[9,10,12,15,16,18,19,21,23](n=539)报告了治疗前后VAS疼痛评分数据。VAS疼痛评分为10分制衡量，分值越低，疼痛越低。结果表明：热敏灸组VAS疼痛评分降幅显著大于对照组(MD -1.87，95% CI -2.39～-1.34，P<0.00001)，研究间异质性较大(I2=81%)。亚组分析显示热敏灸单用和联用其他疗法并非异质性来源(P=0.80)。见图4。

图4 热敏灸治疗带状疱疹后神经痛VAS疼痛评分的Meta分析

2.6 皮损程度2项研究(n=115)[16,20]评价了皮损程度，均采用“皮损面积严重指数积分”评价标准，该标准得分范围0～3分，分值越低，皮损程度越轻。研究结果表明：与对照组相比，热敏灸组皮损程度减轻幅度更大，差异有统计学意义(MD -0.79，95% CI -1.03～-0.54，I2=0，P<0.00001)。见图5。

图5 热敏灸治疗带状疱疹后神经痛皮损程度的Meta分析

2.7 睡眠质量2项研究[16,20](n=115)报告了治疗前后患者睡眠质量评分，均采用“特应性皮炎积分指数”评价标准，使用0～3分值进行评估，分值越低，睡眠质量越好。Meta分析合并结果中，热敏灸组患者睡眠质量改善幅度大于对照组，差异有统计学意义(MD -1.18，95% CI -1.50～-0.85，P<0.00001；I2=0%)。见图6。

图6 热敏灸治疗带状疱疹后神经痛睡眠质量的Meta分析

2.8 IL-61项研究[14](n=60)报告2组IL-6的前后对比数据。该研究结果显示：热敏灸IL-6降幅大于对照组(MD-69.26 ng/ml，95% CI -82.76～-55.76，P<0.00001)。

2.9 发表偏倚观察漏斗图，发现总有效率各研究效应量分布基本对称，Egger检验显示无显著发表偏倚(P=0.113)。其余结局因研究数<10，未检测发表偏倚。见图7。

图7 热敏灸治疗带状疱疹后神经痛总有效率的Meta分析漏斗图

2.10 安全性分析3篇RCT[12,14,19]报告了安全性结局：热敏灸组均无不良反应，对照组分别出现1例穴位注射部位皮下瘀血[12]、6例皮肤刺激反应[14]和3例头晕不适[19]，程度均轻微。余12篇RCT均未报告不良反应发生情况。

3 讨论

本研究全面检索了热敏灸治疗PHN相关文献，共纳入15篇RCT，合计1032例患者。Meta分析结果显示：热敏灸可显著提高治疗总有效率，降低VAS疼痛评分。热敏灸也显著改善了PHN患者的睡眠质量、皮损程度和IL-6水平，但纳入RCT相对较少，还需更多样本验证。

热敏灸镇痛机制的解释包括：热敏灸通过降低炎性因子IL-10表达，抑制IL-10介质释放，促进损伤组织修复，从而减轻局部皮肤痛觉[9]。系统评价结果也表明热敏灸治疗未限定疾病的痛症疗效优于非热敏灸，并在中医机理上认为热敏灸有温通经络功效，可协同提高临床疗效和增强人体免疫力[24]。

本研究结果还提示热敏灸可减轻PHN患者皮损程度和降低炎性因子水平，这可能与热敏灸的免疫调节机制有关。自身免疫力降低是发生PHN的重要危险因素[4]。有机制研究表明：热敏灸可通过调节细胞免疫因子IL-12表达，促进TH1细胞分化，从而提高机体免疫力和抗病毒能力[25]。此外，本研究纳入的RCT均未报告热敏灸组患者发生不良反应，可认为热敏灸治疗PHN安全性较好。

本研究的局限性包括：①纳入RCT均未按照国际公认的报告规范 CONSORT声明进行报告，有较多重要信息遗漏(如分配隐藏和盲法的实施情况)，导致RCT偏倚风险总体较高。②VAS疼痛评分结果异质性较大，亚组分析也未能解释异质性来源。但从森林图上看，所有RCT的效应量方向相同(均显示热敏灸可显著降低VAS疼痛评分)，故即使异质性较大，结果方向不受影响。③因各研究间疗效定性标准并不完全一致，本研究将痊愈、显效、有效等分类合并为总有效率进行评价，可克服疗效标准差异带来的异质性，但同时损失了一定的信息量。

综上，当前RCT证据显示：热敏灸可提高PHN治疗的总有效率，降低VAS疼痛评分、皮损程度和IL-6，改善患者睡眠质量，且安全性较好。但结论可靠性可能受偏倚风险和异质性影响，未来需更多设计严谨的大样本RCT予以验证。