王凯，高红梅，贺广宝，李先华，李波，晨光，鲍杨

上海健康医学院附属嘉定区中心医院，上海201800

术后认知功能障碍（POCD）是手术患者常见的中枢神经系统并发症，严重影响患者预后，甚至导致患者残疾和死亡［1-2］。POCD 发病机制复杂，高龄和炎症反应被认为是重要的相关因素［3-4］。手术人群的老龄化增加了POCD 发生的风险，老年患者神经系统功能减退和手术创伤引起的神经炎症在POCD中起关键作用［5］。随着日间手术的广泛开展，大量微创短小手术被纳入日间手术范畴，老年患者日间手术后POCD 发生情况也越来越受到重视。有研究表明，右美托咪定可通过减轻神经炎症反应从而减少POCD 的发生［6］，但是其在日间手术中的应用相关研究较少。因此，本研究观察了右美托咪定对腹腔镜胆囊切除术（LC）日间手术患者术后早期认知功能的改善作用，并初步探讨主要作用机制。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年4月—2018年12月行全麻下LC 日间手术的患者59 例，男26 例、女33 例，年龄65～74岁，ASA Ⅰ～Ⅱ级。排除既往有神经功能损伤、嗜酒、药物依赖、精神病史或神经疾病史者，术中低血压总时间≥10 min或出现低氧血症者，手术时间超过1 h 者，术中转开腹手术的患者，无意愿服从方案或操作的患者。按照随机数字表法将59 例患者分为观察组29例、对照组30例。观察组男16 例、女13 例，ASA Ⅰ级15 例、Ⅱ级14 例；对照组男10例、女20 例，ASA Ⅰ级14 例、Ⅱ级16 例。两组患者性别、年龄、ASA 分级、BMI、手术时间、气腹时间、术后VAS 评分等资料具有可比性。见表1。本研究获得上海健康医学院附属嘉定区中心医院伦理委员会批准，患者自愿参加本研究并签署知情同意书。

1.2 麻醉方法 所有患者术前常规禁食8～10 h，开放静脉时采血，保留血标本。所有患者均不使用术前用药，麻醉诱导方式为静脉给予丙泊酚1～2 mg/kg、舒芬太尼0.4 µg/kg、顺式阿曲库铵0.2 mg/kg，放置气管导管。麻醉维持采用静吸复合方式：吸入七氟醚（2%～4%），瑞芬太尼0.1～0.15 µg/（kg·min）持续泵注。观察组诱导后静脉泵注右美托咪定0.5 µg/kg，15 min 泵注完全。术中维持患者生命体征稳定，术毕停止维持用药。术中通气均采用容量控制模式，潮气量8～10 mL/kg，频率12～16 次/分，吸呼比1∶2，指脉搏氧饱和度（SpO2）维持在95% 以上，呼末二氧化碳分压（PETCO2）维持在35～40 mmHg。术中常规监测心电图（ECG）、血压（BP）、SpO2、PETCO2。术中根据手术情况调整麻醉药物剂量和补液速度，维持血流动力学稳定。手术切皮前静脉注射帕瑞昔布钠40 mg超前镇痛，术毕切口局部麻醉，两组患者均不使用镇痛泵。

表1 两组患者一般资料比较（）

表1 两组患者一般资料比较（）

组别对照组观察组年龄（岁）68.8 ± 3.0 68.7 ± 2.6 BMI（kg/m2）23.5 ± 3.1 24.3 ± 2.9手术时间（min）46.3 ± 16.2 43.7 ± 15.9气腹时间（min）34.1 ± 12.6 32.4 ± 13.9术后1 h VAS（分）2.1 ± 0.9 1.8 ± 0.8术后24 h VAS（分）1.4 ± 0.9 1.4 ± 0.7

1.3 认知功能评价方法 分别于术前1 d 及术后24 h 采用简易精神状态量表（MMSE）评分评价认知功能。MMSE评分越高说明认知功能更好［7］。

1.4 外周血炎症因子检测方法 分别于麻醉诱导前、术后6 h、术后24 h 抽取患者静脉血6 mL，置于抗凝管和促凝管中各3 mL，30 min 内送检。样本以2 000 r/min、4 ℃离心10 min，提取血清（抗凝管）、血浆（促凝管），-80 ℃保存。采用ELISA 法检测血浆胰岛素样生长因子1（IGF-1）和血清白细胞介素（IL）6、IL-1β、肿瘤坏死因子α（TNF-α）。

1.5 统计学方法 采用SPSS24.0 统计软件。正态分布的计量资料以表示，组间比较采用成组t检验。计数资料比较采用χ²检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组手术前后MMSE 评分比较 观察组手术前后MMSE 评分分别为（27.8 ± 1.8）、（27.6 ± 2.2）分，对照组分别为（27.9 ± 1.6）、（26.2 ± 2.1）分，观察组术后MMSE评分高于对照组（P＜0.05）。

2.2 两组外周血IGF-1、IL-1β、IL-6、TNF-α 水平比较 两组术后6 h 外周血IGF-1 低于麻醉诱导前，IL-1β、IL-6 水平高于麻醉诱导前，对照组术后6 h TNF-α 水平高于麻醉诱导前；两组术后24 h 外周血IL-1β、IL-6、TNF-α 水平低于术后6 h，对照组术后24 h IGF-1 水平高于术后6 h（P均＜0.05）。观察组术后6 h IGF-1 水平高于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组外周血IGF-1、IL-1β、IL-6、TNF-α水平比较（µg/L，）

表2 两组外周血IGF-1、IL-1β、IL-6、TNF-α水平比较（µg/L，）

注：与同组麻醉诱导前相比，*P＜0.05；与同组术后24 h相比，#P＜0.05；与同时点对照组相比，△P＜0.05。

组别观察组麻醉诱导前术后6 h术后24 h对照组麻醉诱导前术后6 h术后24 h IGF-1 IL-1β IL-6 TNF-α 220.3 ± 92.4 199.5 ± 74.4*△180.0 ± 65.9 60.2 ± 17.7 69.4 ± 17.1*#64.6 ± 21.5 20.5 ± 9.0 22.1 ± 8.4*#21.1 ± 8.3 605.9 ± 203.0 639.7 ± 171.6#571.2 ± 219.0 524.6 ± 164.4 590.0 ± 186.7*#536.4 ± 231.7 201.5 ± 80.5 158.3 ± 69.2*#189.6 ± 58.5 60.2 ± 15.4 79.9 ± 34.3*#70.8 ± 39.6 20.5 ± 9.2 23.2 ± 8.8*#20.5 ± 8.2

3 讨论

日间手术使得原本需要住院手术的患者只需要在当日入院进行手术，有效节约了医疗资源和社会成本，提高了患者的满意度［8］。LC 由于手术时间短、创伤小、患者术后耐受性好的特点，成为日间手术的典型术式［9］。但这类患者的术后认知状态容易被忽视。本研究发现，老年患者日间手术后仍会出现一定程度上认知功能的降低，并伴随着相关神经炎症因子的一过性改变。

老年患者是POCD 的高发人群。一直以来，高龄都被认为是POCD 发生的独立危险因素［10］。伴随着年龄增长，人体大脑自然衰老，出现低降解神经炎症，神经炎症表现为血脑屏障破坏、小胶质细胞激活、炎症因子释放增加等。中枢炎症在POCD 的发生过程中起到了关键作用，机制可能在于手术创伤引发了全身炎症反应，进而引发神经炎症［11］，导致POCD 的发生［12］。临床研究也证实，患者手术后外周和中枢神经系统中都存在炎症因子水平升高，并且其改变的程度与认知功能的下降程度有关［3］。

本研究选取炎症因子IGF-1、IL-6、IL-1β、TNF-α作为观察指标。IGF-1 是一种具有明确的中枢神经系统保护功能的蛋白活性多肽，能促进神经元生长、抑制凋亡、提高兴奋性等，其血清水平降低与认知功能改变有关［13］。IL-6、IL-1β 主要是由单核细胞、巨噬细胞及神经胶质细胞和神经元产生。多项研究证实，术后认知功能的发生可能与术后患者血清和海马组织中IL-6、IL-1β 水平升高密切相关，而老化的大脑对细菌感染和手术刺激引起的IL-1β 水平升高更加敏感。TNF-α是全麻手术中首批被释放的细胞因子，TNF-α的释放破坏了血脑屏障，使巨噬细胞迁移入海马组织。TNF-α是慢性神经炎症导致神经认知功能障碍过程中的关键介质。

尽管LC 手术时间短、创伤小，但患者术后仍会出现一定的神经炎症反应［14］，甚至出现术后认知功能的改变［15］。在本研究中，两组患者术后6 h的炎症因子水平较术前出现明显变化，而在术后24 h 又回归到术前水平。分析这一变化的原因，术后6 h炎症因子水平升高应是手术创伤和术后炎症使患者处于免疫应激的状态，造成了炎症因子的大量释放；而它们在术后24 h 恢复趋近术前水平，应考虑到伤害性刺激的消失及机体的自我调节机制。老年人由于机体功能衰退，小胶质细胞活化的动态平衡容易受到影响，使得神经炎症持续加重，引起认知障碍［16］。

右美托咪定是一种高度选择性的肾上腺素α2受体激动剂，具有强效的抗炎活性，较之传统的镇静剂，它具有辅助镇痛、保留呼吸功能等优势，在日间手术中得到了广泛应用［17］。近年来，大量研究证实，右美托咪定具有潜在的预防POCD 发生的作用，具体机制尚不明确［18］。本研究同样证实了这一点，观察组应用右美托咪定之后，患者血清IGF-1 水平波动较对照组小，术后认知功能也优于对照组。

综上所述，老年患者LC日间手术后会出现一定程度的认知功能改变。术中使用右美托咪定可以有效预防和减少认知功能障碍的发生，作用机制可能在于其抗炎活性、减少神经炎症因子释放有关［20］。本研究也存在一些不足之处，如样本量少且属于单中心研究，而且本研究仅观察到术后24 h，即术后早期情况，术后远期情况仍需进一步明确。