王琛 潘鹏 贺涛 宗蕾 孙善明

溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis，UC）是一种以慢性、复发性为特征，免疫异常介导的结肠疾病，其病变主要限于大肠黏膜与黏膜下层，呈连续性弥漫性分布，其病因目前尚不明确，可能与免疫反应、感染、遗传因素、肠道菌群改变等有关。非酒精性脂肪肝（Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）为最常见的慢性肝病之一，发病可从单纯性脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎（NASH），再到NASH 相关性肝硬化，进而发展为肝细胞癌。除代谢综合征外，UC 特有的危险因素包括营养不良、肠道炎症、肠道微生物群的改变、类固醇的暴露和药物所致的肝毒性，也可能是NAFLD 的发病机制之一[1]。NAFLD作为UC 相关肝病之一，与亚临床全身性炎症状态和胰岛素抵抗的发展密切相关[2]。UC 通常被认为是一种以吸收不良和消瘦为特征的消耗性疾病，但最近研究表明，UC 患者的NAFLD 患病率相比普通人群高[3]。肠道炎症活动、疾病持续时间、长期使用激素、应用免疫抑制剂、应用生物制剂、肠道手术史可能与UC 发生NAFLD 有关[4]。目前，UC 与NAFLD 的关系尚不明确，本研究采用回顾性调查方法，探讨UC 合并NAFLD 患者的临床特征及UC 发生NAFLD 的危险因素，现报道如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料选择2018年10月～2020年3月于潍坊市人民医院住院治疗的 UC 患者，根据是否合并NAFLD 分为NAFLD 组与对照组。共入选159例患者，其中男82 例，女77 例；NAFLD 组42 例，对照组117 例。患者均自愿参与调查研究，并签署知情同意书，本研究经我院伦理委员会审批通过。

1.2 纳入与排除标准纳入标准：①入组患者均完善结肠镜检查，符合《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（2018年，北京）》[5]中对UC 的诊断标准，确诊为UC；②NAFLD 组患者符合《中国非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010年修订版）》[6]中NAFLD 的诊断标准，确诊为NAFLD；③年龄>18 岁。排除标准：①肝炎病毒标志物阳性；②既往诊断为自身免疫性、胆汁淤积性、遗传性、药物性肝病等慢性肝病；③乙醇摄入量女性>70g/周，男性>140g/周；④肠内营养；⑤妊娠与哺乳者。

1.3 方法收集患者入院时性别、年龄、吸烟史、糖尿病史、高血压史、冠心病史、激素应用史、结肠镜表现等一般资料，并抽取晨起空腹静脉血，应用全自动生化分析仪分析谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）、谷氨酰转肽酶（GGT）、白细胞（WBC）、血红蛋白（Hb）、血小板（PLT）、C 反应蛋白（CRP）、血沉（ESR）、高密度脂蛋白（HDL）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（CHOL）。UC 病变范围采用蒙特利尔分型，UC活动性采用改良Mayo 评分系统。

1.4 统计学方法采用SPSS 21.0 统计学软件处理数据。呈正态分布的计量资料以±s表示，两组间比较采用t检验；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，两组间比较采用秩和检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验；多因素分析采用二元Logistic 回归分析。P<0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较UC 患者NAFLD 的发生率为26.42%。在年龄、性别、吸烟史、冠心病、激素应用史、病变范围、Mayo 评分、GGT、WBC、PLT、Hb、CRP、HDL、TG 方面，NAFLD 组与对照组比较差异均无统计学意义（P>0.05）；在糖尿病、高血压、AST、ALT、ESR、CHOL 方面，NAFLD 组与对照组比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 Logistic 回归分析结果对糖尿病、高血压、AST、ALT、ESR、CHOL 进一步行多因素Logistic 回归分析，结果显示合并糖尿病、高AST、高ALT 是UC 发生NAFLD 的危险因素。见表2。

表2 UC 发生NAFLD 的Logistic 回归分析

3 讨论

全球UC 的患病率为5.50/10 万～24.30/10 万，其中北美和欧洲等发达地区UC 的患病率较高，约24.30/10 万和19.20/10 万，亚洲和中东地区的UC患病率较低，约为6.30/10 万，而中国大陆地区UC的患病率约为11.60/10 万[7，8]。随着人们生活水平的提高，NAFLD 发病率逐年上升，由于人群和地域的不同，NAFLD 的发病率也存在较大差异[9]。一项来自我国的研究表明，随着年龄的增高NAFLD的发病率逐渐升高, 而<60 岁男性的发病率明显高于女性[8]。全球NAFLD 的平均患病率已经达到25%[10]。横断面研究表明，UC 患者中NAFLD 的患病率为6.2%～40%[11]。

目前，UC 与NAFLD 的关系尚不明确，结合现有研究可知两者存在一定的相关性。1998年马歇尔首次提出了“肠-肝轴”的概念，表明了肠道与肝脏的密切相互作用[12]。有研究表明，NAFLD 的发生与肠道菌群紊乱有关，如高脂饮食会降低菌群多样性，使普氏菌属数量减少，厚壁菌门与拟杆菌门的比率增加，使肠道吸收能力提高。肠道微生物通过参与难消化食物的发酵，与肠黏膜免疫系统相互作用，影响肠道屏障功能，导致信号改变，参与NAFLD 的发生。同时，微生物代谢产物不仅影响肠道内的信号转导途径，而且影响肝脏的代谢[12]。而肠道微生物的改变，可能影响自身免疫反应，UC 作为自身免疫性疾病，与NAFLD 患者均存在肠道菌群紊乱，从而使两者存在一定相关性。UC 较长的病程增加了患NAFLD 的风险，活性氧的氧化应激也可能是NAFLD 和UC 的共同致病因素[11]。

本研究通过分析发现，UC 合并NAFLD 患者同时合并糖尿病、高血压的发病率较单纯UC 患者高，并且AST、ALT、CHOL 水平也较单纯UC 患者高，ESR 水平较单纯UC 患者低，这些因素可能与NAFLD 的发生有潜在的联系。NAFLD 已经被证明是在没有血清转氨酶升高的情况下发展起来的，所以UC 患者转氨酶升高应高度重视是否合并NAFLD。Mariabeatrice 等[13]研究表明，代谢综合征、糖尿病、空腹血糖和腹围是UC 合并NAFLD 的危险因素。Iannone 等[14]研究表明，在UC 患者中，合并NAFLD 与胰岛素抵抗、腰围、BMI、GGT、空腹血糖直接相关。有研究阐述UC 患者应用生物制剂，特别是肿瘤坏死因子抑制剂在NAFLD 发展中的作用，有不同结果。Glassner 等[15]研究表明，应用生物制剂，如肿瘤坏死因子抑制剂、皮质类固醇、免疫调节剂与NAFLD 的发展无明显关系，但UC 合并NAFLD 患者的生物制剂应用减少。而有研究表明肿瘤坏死因子抑制剂通过减轻UC患者的炎症状态，促进粘膜愈合，使营养吸收增加和食欲增强，从而导致体重增加，出现肥胖相关炎症和代谢综合征[16]。来自活性氧的氧化应激也可能是导致NAFLD 和IBD 共存的常见致病因素，手术史或许也与NAFLD的发生独立相关[17]。Verdugo-Meza 等[18]认为，UC患者肠道屏障的破坏增加了微生物在肠粘膜下的浸润，从而增加了肠源性代谢物从肠道转移到肝脏和胰腺的可能性。Jovanovic 等[19]的一项横断面研究表明，合并代谢综合征的UC 患者其临床与组织学表现较轻，在代谢综合征患者中，促炎症介质Gal-3和IL-10 水平较高，这可能是限制UC 炎症过程和组织损伤的机制之一。本研究表明，合并糖尿病、高AST、高ALT 是UC 发生NAFLD 的危险因素，其中糖尿病作为危险因素，与上述研究结果一致。

综上所述，本研究发现有糖尿病、高AST、高ALT 为UC 发生NAFLD 的危险因素，因此，对于UC 患者应注意监测血糖及AST、ALT 水平，及时筛查患者是否有NAFLD，为疾病预防、诊断、治疗提供一定依据。但本研究样本量小，纳入指标不全面，对患者的病程、治疗过程、肠外表现、饮食等未分析，存在一定局限性，仍需进一步研究。