于冬雯 练诗梅 杨瑛 宋洋 郑炜 孙莹 佘笑梅 刘登辉 邱立丹

大连市中心医院，辽宁 大连 116033

血友病主要是指因凝血因子Ⅷ或Ⅺ基因突变导致FⅧ及FⅨ出现质或量异常的一种遗传性出血性疾病，且呈X连锁隐性遗传[1]。至今为止血友病还没有彻底根治方案，自2岁到骨骼成熟期的初级预防是治疗血友病的金标准，通过长时间规范输注凝血因子，将凝血因子谷浓度维持在1%以上，以达到减少关节出血与其它自发性出血、预防关节病变的目的，虽然取得了一定疗效，但是情况依然十分严重，且血友病患者关节畸形发生率极高，对其生存质量造成了极大影响。伴随着医疗体系不断改革，再加上各界对血友病的关注，致使血友病诊疗有了很大改善。在下文中对大连市血友病诊疗现状与防治措施进行分析。

1 研究资料与方法

1.1研究资料 对2015年3月-2020年2月定期在我院治疗157例血友病患者的年龄、疾病类型、家族史、关节情况、治疗等临床数据资料进行回顾性分析。

1.2方法 通过医院电子病志数据库查询，搜集157例血友病患者的临床资料。包括：(1)基线时患者的诊治史、家族史；(2)关节畸形及治疗用药情况；(3)合并症。

2 结 果

2.1血友病患者基础信息 首次出血年龄：0.5～40岁，中位数年龄为(20.0±3.6)岁；首次确诊年龄：0.4～56岁，中位数年龄为(28.2±4.7)岁；类型：A类为125例、B类为32例；分型：轻型46例、重型49例、中型62例；家族史：无家族史为85例、有家族史为69例、不详为2例、近亲结婚为1例。

2.2血友病患者关节功能状况 关节畸形：有关节畸形52例，无关节畸形73例，不确定32例；发生关节畸形年龄：2岁到50岁，中位数年龄(26.0±4.4)岁；畸形部位：膝部32例，肘部27例，髋部9例，踝部6例，腕部1例，肩部1例。

2.3血友病患者用药状况 曾应用过冷沉淀或血浆49例(46.08%)，人源性凝血因子80例(53.92%)，基因重组人凝血因子61例(41.18%)，其中21例(18.63%)从未应用过人源性凝血因子或基因重组人凝血因子，19例(18.63%)未用过冷沉淀或血浆。

2.4血友病患者合并疾病状况 传染病：丙肝为8例，乙肝为7例，梅毒为1例；合并疾病：高血压为3例，癫痫为1例，糖尿病为3例，股骨头坏死为4例，尿毒症为1例。

3 讨 论

血友病为先天性凝血功能障碍疾病，虽然医学技术在不断提升，但是对该病仍没有彻底根治方法，患者需要终身用药。人们在提到血友病时，首先想到的是皮肤在有伤口之后不能止血，但是血友病并不是这样的，在出血时，流血速度与常人流血速度相同，但是血友病患者却不能形成牢固血痂，因此不能止血，增加了出血时间。严格来说血友病是一种先天性遗传病，站在基因角度来说，血友病主要由女性携带，但是发病却以男性为主，大部分血友病患者有家族史，致病基因为基因突变[2]。血友病的基因诊断方法有：(1)直接定位法：采用的是临床分子生物学筛选法，如基因测序等直接对致病基因进程探测。分析检测内含因子上FⅧ的第22号位，是临床常用的直接基因诊断方式；(2)间接定位法：根据致病基因周围基因序列的多态性与特殊性，实施特异性分子标记，经对标记物进行检测、结合遗传家族图实施判定；(3)产前诊断：针对高危胎儿来说在妊娠9～12周时可进行绒毛膜活检，妊娠12～16周时可进行羊水穿刺，也可以在胚胎植入之前经检测早期胚胎细胞取得胎儿DNA样本，通过基因检测来确诊。

血友病常见并发症如下：(1)HIV感染、艾滋病：血友病的治疗以血制品为主，而治疗所需血制品是从很多献血者的血液中提取出来的，患者极易经血液感染病毒。HIV病毒感染一度成为威胁血友病患者生存的最大因素。伴随着医疗科技越来越完善，血制品安全性也越来越高，HIV病毒感染得到了有效控制，但是想要达到彻底消除还需要不断努力；(2)肝炎：一些肝炎疾病也是通过血液进行传播的，感染肝炎病毒后，治疗具有很大难度，在刚开始时只是慢性感染，伴随着疾病发展，甚至成为肝功能衰竭；(3)血友病性关节炎：血友病性关节炎是关节损害的一种表现，更是血友病常见且多发并发症。发生原因为关节腔自发性出血，多发机体各大关节，一旦没有及时治疗会对正常生活造成影响。

我国是人口大国，血友病的发生率也是呈上升趋势，且在发病后并没有及时得到诊断与治疗，疾病在发现时已对患者产生严重不良后果，与缺乏疾病知识有着很大关系。血友病的主要治疗方案为凝血因子替代疗法，根据病情不同，用药也有所不同，根据一项调查研究证实[3]，血友病每年最低花费为2万元，需要使用1900～8200U/kg的FⅧ才能有效阻滞血友病A患者关节损伤的发生，而因为经济原因等因素，再加上很大一部分患者没有医疗保险，需要自己承担全部治疗费用，因此并不能保证治疗效果。也有学者称通过治疗只能减轻每次关节出血引起的疼痛与损伤，并不能彻底组织慢性骨关节并的发生，然而对于一些医疗资源较差的地区来说，血友病患者避免致残与保持关节功能十分重要，也就是说血友病的具体治疗应根据患者病情、地区等实际情况展开。血友病的治疗效果与关节功能损害程度有着密切关系，当血友病患儿进行预防治疗后，年住院时间在1.8～4.0d之间，年出血次数在10次～15次之间，青少年儿童病假日每年在4.3～9.0d之间，且骨关节病发生率比较低，同时也保证了关节功的正常，使血友病患儿可以像健康小儿一样生活、学习。然而因受到诊断及治疗的延迟、凝血因子用量不足等情况，导致血友病患者出血次数比较多，尤其是骨关节患病率逐渐增加。血友病患者也是输血相关性病毒感染的高危人群，包含病毒为HIV、HBV与HCV，虽然浓缩凝血因子安全性有了很大提升，然而还是有一部分患者采用冷沉淀与血浆方案进行治疗，所以应进行输血相关性病毒感染筛查，保证用血安全。

预防治疗是最安全、有效的一种措施，预防治疗时间越早，那么效果就越好。有学者曾指出应在12～18月龄、关节出血或其它严重出血前实施初级预防治疗，也有学者指出在婴幼儿确诊患血友病、在第二次关节出血前、年龄<3岁、无关节病变使就应该积极进行预防治疗[4]。

早在2013年世界血友病联盟[5]就公布了最新版的血友病诊疗指标，修正了预防治疗定义：(1)按需治疗：有临床出血症状时进行治疗；(2)一级预防：规律持续预防治疗前，无明确证据证实存在关节病变，且开始治疗于第二次关节处学前并且患者年龄<3岁；(3)二级预防：规律持续预防治疗开始于关节有两次或多次出血后，而查体和影像学检查没有发现关节病变；(4)三级预防：查体和影像学检查证实存在关节病变后才开始规律持续预防治疗；(5)间歇性预防治疗：通常每年治疗时间<45周。预防治疗的目的是防止重型血友病患者出现严重出血与关节损伤，重型血友病小儿早期预防治疗目的则是防止发生致命性的出血事件、防止或延迟关节病变的发生发展、保护关节正常功能。

对于重型血友病来说虽然最理想方式是一级预防治疗，然而受到各种因素影响，目前还没有统一预防治疗方案。目前临床常用的预防治疗有基于体重的标准方案、基于出血表型的剂量递增方案、个体化预防治疗方案。目前国际常用的两种基于体重的预防治疗方案如下：(1)大剂量预防治疗方案：每次注射凝血因子量为25～40IU/kg，(2)中等剂量方案：每次注射凝血因子量为15～30IU/kg，均血友病A型每周3次，血友病B型每周2次。针对药品供应与支付能力受到一定限制的地区来说，想要进行以上预防治疗方案有着很大难度。中国血友病协会儿童工作组层尝试进行小剂量初级预防治疗，也就是血友病A型使用剂量为10IU/kg、血友病B型使用剂量为20IU/kg，取得了较好效果，该方案虽然不能阻止关节病变的发展，但是也可有效减少发生出血几率。目前不同国家、不同地区对预防治疗剂量方案有着很大不同，在一项对比实验中[6]，中等剂量预防治疗组每年消耗的凝血因子剂量为2100IU/kg，而大剂量治疗预防组每年消耗的凝血因子剂量为4000IU/kg，同样中等剂量预防治疗组的5年出血次数、关节健康评分较低，但是花费较少，中等剂量方案治疗在费用方面有着明显优势，同样也不会增加骨关节病变发展，站在长远角度考虑，中等剂量方案效价比更为适合。现个体化预防治疗受到了医学更多关注，个体化预防治疗方案早在多年前就有欧洲学者提出过，个体化预防治疗方案更全面的考虑了患者各个方面情况，如年龄、生理活动等等，不仅有效提高了血友病患者生活质量，也最大程度的节省了凝血因子用量，基于药代动力学的个体化预防治疗方案最终目的是优化凝血因子剂量及给药间隔来维持充足止血的FⅧ或FⅨ水平。

随着中国经济的腾飞，2008年以来致力于血友病工作的临床医者逐步尝试预防治疗的模式，并取得了可喜的成绩。我院血友病中心也加大的预防治疗的宣传力度，使得更多的血友病患意识到了预防治疗的重要性，并尽量选择该治疗方式。通过预防治疗，明显减少患者关节出血及其他自发性出血的发生几率，减少住院及就诊次数，一定程度上减轻患者家庭负担及社会压力。同时，我们仍然体会到了预防治疗的经济压力，尽管存在医疗保险、慈善援助的帮扶，但血友病工作仍任重道远。

现血友病诊疗体系越来越完善，且对该疾病也有了更深认识，再加上药品、医务人员等干预措施，致使大连市血友病防治工作取得了很大成绩，但是受到一些因素影响，与发达地区还有着一定差距。不仅要强化对血友病的宣教，更要完善医院有关血友病的相关制度、仪器等，为血友病患者提供高质量的医疗服务，降低致残、死亡发生几率，使血友病患者可以像健康人一样生活。总而言之，我市血友病有着治疗不足、关节功能损害严重等特点，应做好血友病早诊断、早治疗、普及相关知识，血友病的防治工作还需要各方面共同努力，以更好的改善血友病现状。