●李吉磊 杨莉丽 许彦超 任 娟 邵 帅 陈梦利 马希佳 马纯政

食管癌属于消化系统类疾病，主要表现为吞咽困难，影响患者进食，是恶性肿瘤中较为常见的一种疾病。2019年研究表明，在世界范围内食管癌在恶性肿瘤中发病率位居第七，死亡率排在了第六位[1]。我国食管癌有着较高的发病率，死亡率位居恶性肿瘤第四位[2]。针对食管癌的治疗，现代医学多采用手术、化疗、放疗等多种手段相结合的方式。中医治疗食管癌主要以行气散结、化痰祛瘀兼顾护脾胃为主，临床上常以虎七散作为食管癌的治疗药物。虎七散由国家名老中医李修五所创，包含壁虎和三七两种药物，经多年临床应用，可明显改善患者吞咽困难，提升生活质量，治疗食管癌效果显著[3]。虎七散中的壁虎性寒，具有软坚散结，清热解毒之效，现代药理研究表明其抗肿瘤作用明显，尤其是对于消化道肿瘤；三七具有清热解毒，凉血祛瘀之功，研究证实三七的主要成分三七皂苷具有抗肿瘤及调节免疫力作用[4]。两药结合，共奏软坚散结，解毒祛瘀之效，临床实践中，众多医家治疗食管癌时常将其作为药对结合使用。本次研究为探究虎七散加减方治疗食管癌的有效性与安全性，以期为临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准(1) 所有已发表的关于虎七散加减方剂治疗食管癌的临床随机对照研究（RCT），无论是否采用分配隐藏或盲法；(2)所有患者均经病理学或细胞学确诊为食管恶性肿瘤；(3)食管原发性肿瘤的研究，并能完整提取数据；(4)治疗前患者的血常规、肝肾功能正常，心电图基本正常，无器质性神经系统疾病；(5)干预措施：治疗组为虎七散加减方剂联合放化疗，对照组为单纯放化疗；(6)结局指标：近期疗效、吞咽困难缓解率、生活质量评分（KPS)[5]、不良反应发生率等。

1.2 排除标准（1）针对性治疗食管癌并发症等与本评价目的无关的临床研究；(2)与治疗方案不符的文献；(3)试验设计不严谨、统计方法不恰当等低质量文献；（4）未设立同期对照研究、疗效对比的文献；（5)雷同及重复发表的文献。

1.3 疗效判定标准参照世界卫生组织制定的实体瘤近期疗效标准[6]，分为完全缓解、部分缓解、无变化、进展。有效率=(完全缓解例数+部分缓解例数)/总例数×100%。

1.4 检索策略计算机检索知网（CNKI）、万方(Wan-fang Data)、维普数据库(VIP)、Pubmed 数据库、The Cochrane Library、EMbase、CBM 等数据库。检索时间为各数据库建库时间至2020年7月。检索时以“食管癌”“食道癌”作为主题词进行一级检索，以“壁虎”“三七”作为关键词在结果中检索。英文检索词为：Esophageal、Esophageal Cancer、Sanqi、Bihu、Huqi scattered。以Pub Med 为例，检索式如下：(“Esophageal”OR“Esophageal Cancer”) AND(“Huqi scattered)”。采用两人独立检索的方式，反复交叉比对检索结果；若双方意见不一致，再与第三者进行沟通，直至观点达成一致，确保检索出的文献全面准确。

1.5 资料提取及评价方法采用两人独立提取资料的方式，然后反复进行交叉比对；若双方意见不一致，再与第三者进行沟通，直至观点达成一致，确保所提取的资料全面准确。提取的内容包括文献出版年份、作者姓名、病例数量、干预方式等。运用Cochrare 系统评价方法对纳入文献质量进行综合评估。

1.6 统计学分析采用Revman5.3软件进行分析，二分类数据以风险比（Risk Ratio,RR）表示，连续性变量以（Mean Difference，MD）表示。并检验异质性，若P＜0.10，采用随机效应模型；P＞0.10时，采用固定效应模型。

2 结果

2.1 检索结果输入主题词后，初步检测出相关文献662篇，排除重复文献178篇，再次筛选，排除名医经验、动物实验、专家论述综述后，最终纳入满足要求的文献17篇[7-23]，共计1619例，具体筛选流程见图1。纳入文献所提取信息见表1。

图1 纳入文献流程图

表1 纳入文献基本信息

2.2 纳入文献质量评价有6篇文献描述了随机分组的方法，因此将其归为“低风险”；其余研究仅提及随机分组，但未描述具体方法，因此归属于“风险不明确”。纳入文献均未提及盲法，故归于“风险不明确”。纳入文献质量评价结果见图2。

图2 纳入文献质量评价

2.3 Meta分析结果

2.3.1 近期疗效 共有14篇文献[7-9，11，14-23]纳入近期疗效指标。各个研究之间存在较低异质性(P＞0.10，I2=5%)，采用固定效应模型。结果显示：治疗组较对照组具有更高的临床有效率，差异有统计学意义[P＜0.01，RR=1.42，95%CI（1.31，1.54)]。见图3。

2.3.2 吞咽困难缓解率 共有4篇文献[12-13，18，22]提及食管吞咽困难缓解状况。各个研究间存在较低异质性（P＞0.10，I2=0%），采用固定效应模型。结果显示：治疗组在缓解食管癌患者吞咽困难的状况方面较对照组更优显，差异具有统计学意义[P＜0.01，RR=1.35，95%CI(1.18，1.56)]。见图4。

2.3.3 KPS 评分 共有3篇文献[8，9，21]提及KPS 评分。各个研究之间存在较低异质性（P＞0.10，I2=0%），采用固定效应模型。结果显示：治疗组在改善生活质量状况方面较对照组更优，差异具有统计学意义[P＜0.01，RR=1.69，95%CI（1.36，2.10）]。见图5。

2.3.4 不良反应发生率 有9篇文献[9-12，14，17-18，22-23]纳入骨髓抑制指标，各个研究之间存在较低异质性（P＞0.10，I2=0%），采用固定效应模型，结果显示：治疗组较对照组的骨髓抑制发生率更低，差异有统计学意义[（P＜0.01，RR=0.50，95%CI（0.41，0.61）]。有6篇文献[7，8，13，14，22，23]纳入白细胞减少指标，各个研究之间存在较低异质性（P＞0.10，I2=0%），采用固定效应模型，结果显示：治疗组较对照组的白细胞减少发生率更低，差异有统计学意义[P＜0.01，RR=0.71，95%CI（0.61，0.83）]。有5篇文献[7，8，13，14，22]纳入血小板减少指标，各个研究之间存在较低异质性（P＞0.10，I2=15%），采用固定效应模型，结果显示：治疗组较对照组的血小板减少发生率更低，差异有统计学意义[P＜0.01，RR=0.56，95%CI(0.43，0.73)]。有11篇文献[7，8，10-14，17，18，22，23]纳入消化道反应指标，各个研究之间存在较低异质性（P＞0.10，I2=0%），采用固定效应模型，结果显示：治疗组较对照组的消化道反应发生率更低，差异有统计学意义[P＜0.01，RR=0.54，95%CI（0.46，0.62）]。见图6。

图3 治疗组与对照组近期疗效的Meta分析

图4 治疗组与对照组吞咽缓解率的Meta分析

图5 治疗组与对照组KPS评分的Meta分析

图6 治疗组与对照组不良反应发生率的Meta分析

2.3.5 发表偏倚分析 由于纳入研究数量相对不足，可能存在发表偏倚，因此对纳入近期疗效的14个研究进行漏斗图分析，见图7。由图可知存在发表偏倚，可能是由于阴性结果未报道所致。

图7 治疗组与对照组近期临床疗效漏斗图

3 讨论

食管癌是一种常见的消化道肿瘤，病理类型分为鳞癌与腺癌，其中鳞癌约占95%。我国是食管癌的高发国家，且以鳞癌为主。对于食管癌的治疗，中医药有增效减毒的优势，因此诸多医家在临床上运用中西医结合的方式治疗食管癌，效果显著，本次研究所纳入文献亦属其范畴。李云鹤[24]等研究表明，三七可抑制肿瘤组织中血管内皮生长因子（VEGF）表达，从而阻断肿瘤的血供，进一步使组织微血管密度（MVD）下降，最终达到抑制肿瘤细胞的生长的目的。段一梦[25]等研究发现，壁虎活性组分GACs 可上调E-钙黏蛋白的表达，下调Vimentin 的表达，提示壁虎活性组分可能调控KYSE150细胞的EMT 进程，进而增加KYSE150细胞间的黏附作用。本次Meta分析结果表明，虎七散加减方联合放化疗治疗食管癌在提升临床疗效，缓解吞咽困难、提升生活质量、降低不良反应方面均优于对照组。

但是，本次研究所纳入17篇文献质量普遍偏低，仅有6篇提及随机分组具体方法，均未提及分配隐藏及盲法，因而本次研究存在一定的局限性。今后的研究应严格科学要求，以保证数据的准确可靠性，并需大型临床对照研究进一步验证。