杨昆鹏 王立平 黄菊 陈冬雪 赵鹃

心力衰竭(心衰)是大多数心血管疾病的终末阶段，严重威胁人类健康[1]。心衰的主要病理生理学机制较为复杂，包括心室重构、炎性反应、神经内分泌系统激活、氧化应激等，其中，炎性反应在心衰的发生发展中发挥重要作用[2]。细胞焦亡是近年发现的一种新型促炎性程序性死亡，与多种心血管疾病的发生发展有关；消化道皮肤素D(GSDMD)是细胞焦亡的中枢效应蛋白，可能参与上皮细胞的发育、凋亡、炎性反应、癌变及免疫系统疾病等多个病理生理过程[3]。

1 GSDMD蛋白

1.1 GSDMD蛋白的结构

Gasdermins(GSDMs)家族是近年发现的蛋白家族，包括GSDMA、GSDMB、GSDMC、GSDMD、GSDME和Pejvakin(PJVK，又称DFNB59)等6种蛋白，GSDMD是目前研究最多的蛋白，并在细胞焦亡中发挥关键作用。2015年，Shi等[4]利用CRISPR/Cas9基因组编辑技术，分别对小鼠巨噬细胞中胱天蛋白酶(caspase)-1和caspase-11介导的细胞焦亡途径进行全基因组范围的遗传筛选，证实了GSDMD的存在。

GSDMD由3部分组成：(1)含242个氨基酸的N末端结构域(GSDMD-NT)；(2)含43个氨基酸的结构域连接物；(3)含199个氨基酸的C末端结构域(GSDMD-CT)[5]。GSDMD特殊的双结构域可起到自抑制作用，即GSDMD-CT与GSDMD-NT结合可以相互抑制[6]。GSDMD经caspase-1/4/5/11裂解后，去除了GSDMD-CT及其自抑制作用，释放出具有成孔活性的GSDMD-NT。Kayagaki等[7]研究发现，GSDMD-NT过表达可以加速细胞焦亡过程，而完整的GSDMD或切割后形成的GSDMD-CT不具有细胞毒性，且胞质中GSDMD-CT的表达水平显著高于GSDMD-NT[8]。Aglietti等[9]研究发现，GSDMD活化后，GSDMD-CT溶解在胞质中，而GSDMD-NT则结合在脂质体上。Ding等[10]研究发现，GSDMD-NT可以特异地结合在以磷脂酰肌醇或心磷脂为主要成分的质膜的脂质体上。这些研究提示GSDMD-NT能够与生物膜结合。……