周建平, 宋晓龙, 李玉芳, 杨 茹, 马少君

(陕西省人民医院, 陕西 西安 710068)

多数卵巢癌患者在确诊时已处于晚期，预后极差。有数据显示，卵巢癌的致死率已经成为女性恶性肿瘤疾病首位，且五年的生存率不足30%[1]。目前，国内外均已经证实通过检测糖类抗原125(Carbohydrate Antigen 125，CA125)、糖类抗原199(Carbohydrate Antigen199，CA199)、人附睾蛋白4(Human Epididymisprotein4，HE4)和卵巢癌风险评估模型(Risk Of Ovarian Malignancy Algorith，ROMA)水平可有效诊断卵巢癌，有利于及早给予必要的治疗方案以改善预后[2,3]。为有效预测卵巢癌患者的预后，不少学者关注于CA125和HE4水平与卵巢癌预后情况之间关系的研究，并认为通过观察CA125和HE4水平可有效预测患者的预后情况[4]。而CA199对于卵巢恶性肿瘤具有较高的敏感性，是鉴别卵巢良恶性肿瘤的重要指标。ROMA指数已被证实能有效辨别卵巢肿瘤的性质，为临床给予合适的治疗方案提供了重要依据。但临床上关于HE4和ROMA指数预测卵巢癌患者预后情况的相关性研究较少，为进一步证实CA125、CA199、HE4和ROMA指数对卵巢癌患者预后的预测价值，特进行此次实验，现报告如下：

1 资料与方法

1.1一般资料:回顾性分析2017年3月至2019年3月在本院收治的70例卵巢癌患者资料，所有患者均符合：纳入标准：①均经病理证实且符合临床上关于卵巢癌的相关诊断标准[5]；②为初次确诊且未经过治疗者；③病例资料完整者。排除标准：①合并患有其他重要脏器功能障碍或精神类疾病者；②存在认知障碍或依从性差者；③中途失联者。根据患者的生存情况，将39例存活患者设为生存组，31例死亡患者设为死亡组。生存组的年龄为(49.36±11.75)岁，体重为(50.12±12.18)kg；死亡组患者年龄为(50.27±11.48)岁，体重为(49.14±12.17)kg。两组患者的一般资料间差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2方法:当患者完成手术和化疗治疗后，检测并记录患者出院时的CA125、CA199、HE4和ROMA指数。检测当天，需取患者空腹静脉血3～5mL，经常规离心(3000r/min，离心15min)后提取上清液置入-80℃环境中保存；使用电化学发光法检测血清中的CA125、CA199和HE4，检测仪器为的德国罗氏公司生产，试剂盒由该公司配发，上述操作均遵循试剂说明严格进行；ROMA指数计算：绝经前预测指数=-12.0+2.38LN[HE4]+0.0626LN[CA125]，绝经后预测指数=-8.09+1.04LN[HE4]+0.732LN[CA125]，ROMA指(%)=Exp(预测指数)/[1+Exp(预测指数)]*100(注：绝经时间≥1年者为绝经后状态。)

1.3观察指标:对比两组患者出院时的CA125、CA199、HE4和ROMA指数。

2 结 果

2.1两组患者的CA125、CA199、HE4和ROMA指数对比:死亡组的CA125、CA199、HE4和ROMA指数均明显高于生存组，数据对比结果有统计学差异(P<0.05)。详情见表1。

表1 两组患者的CA125 CA199 HE4和ROMA指数对比

2.2卵巢癌预后Logistic回归分析:将CA125、CA199、HE4和ROMA指数作为自变量纳入Logistic回归分析。多因素Logistic回归分析显示，CA125、CA199、HE4和ROMA指数为卵巢癌预后独立危险因素(P<0.05)。详情见表2。

表2 卵巢癌预后Logistic回归分析

2.3观察组预后ROC曲线分析:ROC曲线分析显示，CA125、CA199、HE4和ROMA指数对卵巢癌预后的预测AUC分别为0.758、0.874、0.800和0.833，预测准测性良好。以ROC曲线靠左上方约登指数的最大切点为最佳临界值，并且CA125、CA199、HE4和ROMA指数的敏感度和特异度分别为100%、77.4%、51.6%、80.6%和46.2%、94.9%、94.9%、76.9%。将CA125、CA199、HE4和ROMA指数纳入Logistic回归模型，通过回归系数得出两项联合的数值计算公式为：四项联合=CA125+0.053/0.003*CA199+0.010/0.003*HE4+0.310/0.003*ROMA指数，统计分析得出联合数据。进一步ROC曲线显示，四项联合预测AUC为0.887，敏感度和特异度为87.1%和89.7%，预测效果良好。详情见表3和图1。

表3 CA125 CA199 HE4 ROMA指数与四项联合预测卵巢癌预后效能分析

3 讨 论

由于临床上对于卵巢癌的发病机制尚不明确，且该病发病极其隐蔽，发病症状多样不具备明显的临床特征，因此临床误诊率也比较高。随着近年来对该病的研究不断深入，许多新的诊断方案和治疗方案也取得理想的效果，大大提升了卵巢癌患者的早期诊断率并有效改善患者预后。有数据显示，卵巢癌I期患者经过有效诊断后，五年生存率可超过90%，II期患者三年生存率可高达60%[6]。可见，及时了解患者的疾病发展程度并给予相应有效的治疗方案，对于改善其预后有着重要意义。CA125、CA199、HE4和ROMA指数是卵巢癌诊断中常见且重要的指标，其表达水平直接体现了患者的发病程度，对于了解患者病情及预测预后均具有重要的参考价值。

CA125是筛查卵巢癌中最常使用的肿瘤标记物之一，在正常卵巢组织中不会表达，卵巢出现恶性肿瘤组织，患者血清中的CA125水平将处于较高水平，该情况在上皮性卵巢癌恶性肿瘤组织中尤为明显。CA199是诊断卵巢癌中一个灵敏度较高的指标，有数据显示30～48%的卵巢癌患者的血清CA199水平会升高[7]。HE4在筛查卵巢恶性肿瘤的指标物中，因特异度和灵敏度高于CA125而备受关注和研究。HE4的血清表达水平会随着患者的年龄增加而提升，绝经妇女中的表达水平普遍高于未绝经妇女，但HE4并不受月经周期影响[8]。ROMA指数综合了CA125和HE4的水平来诊断卵巢癌，具有更加准确的诊断效果。单独一种肿瘤标记物对卵巢癌诊断的准确性并不高，因此临床上多采用几种肿瘤标记物联合诊断。此次研究对象的死亡率为44.29%(31/70)，低于卵巢癌患者一年死亡率60%[9]。卵巢癌患者的生存中位时间为10个月，生存时间为8～12个月，但恰当的化疗和靶向治疗，能够改善患者的生存情况。此次实验随访时间仅为一年，且未对患者的治疗方案进行详细研究，故造成一年死亡率低于常规概率。实验结果显示，死亡患者的CA125、CA199、HE4和ROMA指数均高于生存患者，且通过Logistic回归分析了解，CA125、CA199、HE4和ROMA指数为卵巢癌患者预后情况的相关影响因素，可知通过监测这四项指标以预测患者的预后情况是可行的。

实验中，CA125和CA199对于卵巢癌患者预后预测的准确性良好。CA125目前是筛查卵巢恶性肿瘤标志物的首选，且研究发现通过观察卵巢癌患者术后CA125水平可有效提示疾病程度，进而预测患者的预后情况[10]。但也有研究认为，患者在接受化疗及靶向治疗后，CA125对肿瘤复发的敏感度不高，且存在绝经后的健康女性被检测出CA125升高的情况[11]。在黏液性卵巢癌及透明细胞癌的诊断中，CA199被认为是灵敏度最高的标志物。CA199在诊断卵巢癌及预后方面是一个准确度相对较高的检验方式，且对于黏液性囊腺癌可作为相对理想检验指标，但在临床应用中，需考虑到消化系统肿瘤对CA199水平的影响。李丹妍等人发现，CA199表达水平在鉴别卵巢恶性肿瘤和良性肿瘤的ROC-AUC均低于0.7，对卵巢癌肿瘤性质及患者预后的价值不高[12]。实验结果显示，CA125和CA199的ROC-AUC分别为0.758和0.874，预测准确性较良好，可知单独检测卵巢癌患者的CA125和CA199水平对预测其预后价值良好，但在实际操作中应考虑其局限性。

HE4是近几年备受关注的一种肿瘤标记物。研究发现，在一些卵巢癌患者的血清中未检查出CA125，但却有超过50%的患者血清中HE4表达水平明显升高[13]。虽然HE4也分布在正常的生殖系统上皮和支气管上皮中，但目前尚未在肌肉、脑组织和乳房组织中发现。虽然HE4在卵巢恶性肿瘤中的信使核糖核酸(Messenger Ribonucleic Acid，mRNA)表达水平最高，但在健康卵巢及良性组织中始终处于低水平表达或不表达。因此，临床上普遍认为HE4对于卵巢癌的敏感性高于CA125。ROMA指数是根据卵巢癌患者是否绝经来监测其肿瘤情况，且国内已经有学者证实，卵巢癌患者在绝经前后的CA125和HE4水平存在明显差异[14]。ROMA指数综合了CA125和HE4的检测效果，理论上其应该较二者对卵巢癌患者的病情程度更有预测价值。实验结果显示，HE4和ROMA指数的ROC-AUC分别为0.800和0.833，对卵巢癌患者预后预测准确率良好，且HE4的ROC-AUC高于CA125，说明HE4的预测准确性高于CA125，结果与相关结论相一致。

目前，临床上无论是诊断卵巢癌或预测其预后，均采用多项指标联合检测。这是因为仅仅依靠单一的指标进行预测具有极大的局限性，且受影响因素也比较多。实验结果显示，四项联合的ROC-AUC为0.887，预测准确性良好且均高于CA125、CA199、HE4和ROMA指数。可见，尽管CA125、CA199、HE4和ROMA指数在预测卵巢癌患者预后方面均具有良好的准确性，但综合来说还是四项联合检测的预测价值最高。

综上所诉，通过检测卵巢癌患者的CA125、CA199、HE4、ROMA指数水平可对其预后进行有效预测，且具有良好预后预测价值，但四项联合的预测价值最高。由于此次实验研究对象有限且随访时间较短，无法就治疗方案及其他可能对卵巢癌患者预后具有预测价值的因素进行深入研究。