邓梅先，刘 伟，柯水香

(1.湖北省武汉市第五医院妇产科，湖北 武汉 430050 2.华润武钢总医院放射科，湖北 武汉 430080)

卵巢上皮性癌是发生在卵巢上皮的恶性肿瘤，是临床最多发的卵巢疾患[1]。肿瘤来源于卵巢表面的生发上皮，生发上皮是由胚胎发育时所具有的原始体腔上皮衍生而来，可以分化为多种内生殖器上皮。这种上皮性瘤如果向输卵管上皮分化，形成浆液性肿瘤；向宫颈粘膜分化，形成粘液性肿瘤；向子宫内膜分化，则形成子宫内膜样肿瘤。卵巢上皮性癌多发生于45～53岁以上女性，但近年来其发病率逐年上升，占原发性卵巢肿瘤的50%～70%[2]。目前，关于恶性肿瘤早期筛查引起热议，其中血清学指标由于具有简单易行的优势，在筛查过程中发挥重要作用。糖类抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)是一类在间皮细胞组织中大量存在的糖蛋白，是十分重要的卵巢癌相关抗原。其可作为肿瘤标志物，早期诊断和发现肿瘤并判断发生的部位和组织来源[3]。但研究证据[4]表明CA125在良性组织中亦有所表达，对卵巢上皮性癌的诊断准确性低、误诊率高，故寻求更为有效的血清学指标成为临床关注重点问题。人附睾蛋白4(human epidiymis protein 4，HE4)可在卵巢癌组织中以异常表达的形式存在，同时还可抑制肿瘤细胞周期调控因子的正常形态，被证实为卵巢恶性肿瘤的敏感性指标之一[5]。为进一步探讨血清CA125、HE4对卵巢上皮性癌的诊断价值，本研究就血清CA125、HE4诊断卵巢上皮性癌的敏感性、特异性及准确性进行分析，并揭示其与卵巢上皮性癌临床病理特征及预后的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料：回顾性分析2014年4月至2019年4月本院收治的96例卵巢上皮性癌(恶性组)和90例卵巢良性病变(良性组)患者临床资料。恶性组年龄28～67岁，平均(45.19±3.45)岁，良性组29～68岁，平均(45.23±3.47)岁，两组一般资料比较无差异，具有可比性(P>0.05)，见表1。纳入标准：满足卵巢上皮性癌诊疗标准：①早期无明显症状，盆腔肿瘤增大并向腹腔播散后出现腹部严重不适、腹部肿块、月经不调以及阴道不规则出血，晚期出现消瘦、低热、纳差及胃肠功能紊乱等全身反应；②盆腔检查可触及囊实性肿块，同时在子宫直肠陷凹内可触及结节或实性块，固定不动，可伴有腹水及胸水；③超声检查、CT或MRI发现附件包块，边界模糊，伴有腹水及胸水；④腹腔镜直视下可确定肿瘤大小、部位及转移情况；⑤病理活检进一步证实为恶性肿瘤；卵巢良性病变诊疗标准：①妇科检查于子宫一侧或双侧扪及形态规则、表面光滑可活动的囊性或者实性包块；②B超检查发现附件包块，边界清楚，可不伴有腹水及胸水；③腹部平片检查见到瘤体内有牙齿或骨质阴影，或囊壁为密度增高的钙化层；④CT或MRI发现同样性质的盆腔或附件包块，不伴腹水；⑤腹腔镜检查见到表面光滑、活动无粘连的卵巢囊性或实性肿物，经活检确诊为良性肿瘤；⑥血AFP定性实验阴性或定量检查正常，血LDH及雌激素水平在正常值范围内；⑦术后病理切片检查证实为良性肿瘤者[6]；所有研究对象均经病理学确诊；临床及随访资料完整者。排除标准：①伴有严重的免疫系统疾患、血液循环系统障碍以及结缔组织疾病者；②既往存在生殖系统手术史者；③伴有其他部位恶性肿瘤者；④入组前存在子宫放化疗史者。

表1 两组一般资料比较

1.2研究方法：收集所有研究对象临床资料，以病理诊断结果为金标准，比较血清HE4、CA125水平诊断卵巢上皮性癌及卵巢良性病变的敏感性、特异性及准确性。记录所有卵巢上皮性癌患者临床病理特征(病理类型、FIGO分期、分化程度)及近期预后，比较不同病理特征下血清HE4、CA125表达情况。

1.3检测方法

1.3.1样本收集:取所有患者清晨空腹静脉全血5mL，采用未加抗凝剂的标准采样管进行采集，离心(3000r/min，10min)取血清后分别存放在聚丙烯EP管中，在-80℃冰柜中待检。

1.3.2血清HE4、CA125检测:检测方法为电化学发光法，仪器选择Elecsys2010罗氏自动电化学发光分析仪，试剂盒则购自上海罗氏诊断产品有限公司，操作者需谨慎按照说明书进开展检验。

1.3.3诊断标准[7]:血清HE4的正常值参考范围为0～140pmoL/mL，当检测水平在140pmoL/mL以上时判定为阳性，CA125的正常值参考范围为0～35U/mL，当检测值在35U/mL以上时判断为阳性。两项指标联合应用时，以两者均在参考值范围内即两者均是阴性为阴性，当其中一项不在参考值范围内即一项表示是阳性时为阳性。

2 结 果

2.1两组血清HE4、CA125水平比较：恶性组HE4、CA125水平均高于良性组(P<0.05)，见表2及图1。

图1 两组血清HE4、CA125水平比较

表2 两组血清CA125 HE4水平比较

2.2血清HE4、CA125诊断卵巢上皮性癌的敏感性、特异性及准确性：血清HE4诊断卵巢上皮性癌的敏感性、特异性及准确性分别为88.54%、88.89%、88.71%，血清CA125诊断卵巢上皮性癌的敏感性、特异性及准确性分别为72.92%、72.22%、72.81%，血清HE4诊断卵巢上皮性癌的临床效能高于血清CA125(P<0.05)；血清HE4、CA125联合诊断的敏感性及准确性分别为96.88%、94.09%，均高于任何单一血清检测(P<0.05)，而联合诊断特异性与单一血清HE4诊断特异性比较无差异(P>0.05)，详细见表3。

表3 血清HE4 CA125诊断卵巢上皮性癌的的敏感性特异性及准确性

2.3不同临床病理特征血清HE4、CA125表达情况：FIGO分期为Ⅲ+Ⅳ期、低分化程度者血清HE4、CA125的阳性表达率较FIGO分期为Ⅰ+Ⅱ期及中高分化者高(P<0.05)，而不同年龄、病理类型者血清HE4、CA125的阳性表达率比较无差异(P>0.05)，详细见表4。

表4 不同临床病理特征血清HE4 CA125表达情况

2.496例研究对象预后情况：截至2020年5月，96例卵巢上皮性癌患者死亡37例，存活59例，存活率为61.46%。

2.5影响卵巢上皮性癌患者预后单因素分析：经非条件单因素Logistic回归模型分析得，不同年龄及病理类型者生存率比较无差异，而FIGO分期Ⅲ+Ⅳ期、低分化程度、CA125>500U/mL、血清HE4阳性及存在淋巴结转移和腹水者生存率低(P<0.05)，详细见表5。

表5 影响卵巢上皮性癌患者预后单因素分析

2.6影响卵巢上皮性癌患者预后多因素分析：待分析因素的意义及赋值见表6，经非条件多因素Logistic回归模型分析得，FIGO分期Ⅲ+Ⅳ期、存在淋巴结转移、低分化程度、CA125>500U/mL、HE4阳性为影响卵巢上皮性癌患者预后的独立危险因素(P<0.05)，见表7。

表6 待分析因素的意义及赋值

表7 影响卵巢上皮性癌患者预后多因素logistic回归分析

3 讨 论

卵巢上皮性癌病因尚不清楚，相关研究其存在持续排卵的假说，认为持续排卵可不断造成生殖系统器官表皮损伤与恢复，在其恢复时卵巢表面及其内陷的包涵囊肿上皮细胞一旦发生DNA变异则可诱发恶性肿瘤的发生[8]。近年来随着卵巢上皮性癌发病率的攀升，已成为困扰现代女性生殖系统健康的重要问题，且由于其缺乏特异性症状导致临床病死率较高，患者生存预后总体较差，故如何提高早期卵巢上皮性癌筛查准确率引起重视[9]。其中血清学以显著的优势占据重要地位，因此本研究就血清HE4、CA125在卵巢上皮性癌患者诊断及预后评估价值进行研究。

3.1血清HE4、CA125对卵巢上皮性癌的诊断价值：在最新的研究[10]中可以发现，HE4不但可以作为一种新晋的肿瘤敏感性物质，同时也是卵巢恶性肿瘤早期诊断和检测的良好指标。而在此之前，CA125检测一直被临床作为卵巢癌诊断标准之一。关于血清HE4、CA125之间的优劣，主要在于后者水平的变化在绝经前患者的诊断中灵敏度较差，而前者则不会受到绝经状态和激素水平等的影响，在一定程度上完善了后者的劣势。此外，两者联合检测同样可以作为卵巢癌早期诊断的有效方法。徐曦[11]等通过对比单一及联合应用血清HE4、CA125的灵敏度，发现两者联合灵敏度应用更高，可作为监测卵巢上皮性癌病情发展较佳的策略。而本研究结果中，血清HE4诊断卵巢上皮性癌的临床效能高于血清CA125(P<0.05)，而血清HE4、CA125联合诊断的敏感性、特异性及准确性均高于任何单一血清检测(P<0.05)，进一步证实血清HE4诊断价值高于CA125，临床可选择联合应用的方式提高诊断的敏感性、特异性及准确性。

3.2血清HE4、CA125与卵巢上皮性癌临床病理特征、预后的关系：一般情况下，血清HE4在正常人群中的水平略低于恶性肿瘤人群，其原因是由于在相应的组织中基因转录调控发生异常，沉默基因表现的过度活跃，导致最开始沉默的HE4基因开始转移和表达，进而表现为血清蛋白中水平的异常。而研究显示HE4在异常表达状态下可以干扰癌胚基因正常的表达，激活肿瘤细胞内的信号通路，进而促进其增殖及转移。因此，在本研究中可见FIGO分期为Ⅲ+Ⅳ期、低分化程度者血清HE4的阳性表达率较FIGO分期为Ⅰ+Ⅱ期及中高分化者高(P<0.05)，且经非条件多因素Logistic回归模型分析得：HE4阳性为影响卵巢上皮性癌患者预后的独立危险因素(P<0.05)，说明HE4的表达水平可体现卵巢上皮性癌的恶性程度及临床分期，同时还可为患者预后提供有效预测。而CA125归属于糖链家族的组成部分，可以经与糖蛋白受体融合的方式促进癌症细胞繁殖及其对血管内皮或淋巴管内皮的粘附，加快病情的发展与肿瘤转移。本研究显示，CA125水平在Ⅲ+Ⅳ期、低分化程度的卵巢上皮性癌患者中呈高表达状态，提示其上升幅度对判断临床分期等有一定价值。最后本研究发现，FIGO分期Ⅲ+Ⅳ期、存在淋巴结转移、低分化程度均为影响患者预后和转归的独立危险因素(P<0.05)，进一步提示HE4、CA125通过参与肿瘤细胞的分化、浸润和转移影响卵巢上皮性癌患者临床结局。

综上所述，血清HE4、CA125在卵巢上皮性癌患者中呈高表达状态，可作为高位人群早期筛查手段，但联合诊断较单一血清检测临床价值更佳。同时血清HE4、CA125表达水平与患者临床病理特征及预后有密切关系，FIGO分期Ⅲ+Ⅳ期、存在淋巴结转移、低分化程度、CA125>500U/mL、HE4阳性为影响卵巢上皮性癌患者预后的独立危险因素，可作为预测患者预后的有效指标。