杨庆利 冷 静

(广西中医药大学，广西高发传染病中西医结合转化医学重点实验室，南宁 530200)

一般认为，Toll样受体(Toll-like receptors,TLRs)通过识别病原生物的病原相关分子模式介导天然免疫应答，在抗病原生物感染中发挥重要作用，与肿瘤的发生、发展密切相关，直接影响肿瘤患者预后[1]。但TLRs信号对不同肿瘤发生的影响不同，其机制涉及多个环节。本文重点分析与肿瘤密切相关的TLR2和TLR4信号的作用及机制。

1 TLR2和TLR4信号活化抑制肿瘤发生发展

1.1通过活化T细胞发挥抗肿瘤作用 研究发现，某些特殊的TLR2和TLR4激动剂可通过活化T细胞发挥抗肿瘤效应，如丹参多糖可促进T细胞TLR1、TLR2和TLR4基因表达，通过活化TLRs-MAPK-NF-κB信号途径调控T细胞功能，并以剂量依赖的方式促进癌症患者T细胞增殖并显著提高细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)的抗肿瘤作用[2]。在肿瘤微环境中，肿瘤细胞、基质细胞、树突状细胞(dentritic cell，DCs)、肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages,TAMs)、T细胞、骨髓来源抑制性细胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)等均表达TLR4。TLR4配体可通过MyD88依赖性途径促进DCs成熟，诱导Th1抗肿瘤免疫应答[3]。

研究者从合成化合物库中发现了一种新型小鼠和人TLR1/TLR2受体激动剂Diprovocim，可通过活化TLR1/TLR2-MAPK-NF-κB信号途径促进C57BL/6J小鼠腹膜巨噬细胞、骨髓来源树状突细胞、人PMA诱导分化的THP-1髓样细胞和外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cells,PBMCs)产生TNF，且其活化TLR1/TLR2的效率高于Pam3CSK4。Diprovocim还可作为佐剂增强特异性抗体和CTL应答，并与PD-L1抗体协同高效抑制B16黑色素瘤在C57BL/6J小鼠体内生长，机制为Diprovocim通过活化APCs 的TLR1/TLR2信号诱导抗原递呈/协同刺激分子和细胞因子表达，促进抗原特异性CD4+和CD8+T细胞增殖与活化，同时清除肿瘤微环境中的主要免疫抑制因素[4]。……