邵思迈,史 洺,余姊阳,原 野,游言文,郝 莉,张紫娟,张振强*

(1.河南中医药大学基础医学院,郑州 450046;2.河南中医药大学中医药科学院,郑州 450046)

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的两个典型病理特征分别是淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP) 的水解产物 β 淀粉样肽(amyloid-beta protein,Aβ)组成的胞外老年斑(senile plaque,SP)和微管稳定蛋白质(Tau)病理性磷酸化改变组成的神经原纤维缠结(neurofibrillary tangle,NFT)[1]。 越来越多来自遗传代谢、体内成像和生化研究的证据表明,寡聚、可扩散的Aβ 肽组合体的累积是AD 发生发展过程中的早期事件,甚至是启动病理性级联反应的关键[2]。

当氧化还原平衡被打破, 过多的活性氧(reactive oxygen species,ROS)在脑内产生、蓄积,使脑细胞膜系统的蛋白、脂质和DNA 等大分子发生氧化,即氧化应激(oxidative stress,OS)。 研究表明Aβ淀粉样聚集会使线粒体氧化还原活性降低,引发ROS 累积[3]。 毒性Aβ 诱导的受损线粒体能通过触发N-甲基-d-天冬氨酸受体依赖的Ca2+流,导致大量ROS 的产生,而ROS 增加引起的氧化应激和许多抗氧化酶系统功能损伤与AD 发展有着重要联系[4]。此外,氧化应激会进入恶性循环,因为氧化产物ROS 会造成生物大分子的破坏,进一步导致更高水平的ROS 积累。 故下文重点论述了AD 中毒性Aβ的产生机制,大分子氧化及Aβ 诱导氧化应激的过程,希望阐明AD 发生发展过程中淀粉样肽与氧化应激的关系,希望对今后阿尔茨海默病抗氧化剂靶向研究有所帮助。

1 Aβ 产生和神经毒性

Aβ 是淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)酶切产生的肽片段,也是AD 患者脑组织内老年斑的主要成分。 淀粉样蛋白级联学说认为,Aβ 沉积不仅会形成老年斑,而且沉积后纤维化且有神经毒性的Aβ 是AD 产生的重要原因[5]。……