李 哲,王 卫

(北京协和医学院比较医学中心,中国医学科学院医学实验动物研究所,新发再发传染病动物模型研究北京市重点实验室,卫健委人类疾病比较医学重点实验室,北京 100021)

人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)感染导致细胞免疫功能缺陷,继发严重感染或肿瘤并致命,被称之为艾滋病(acquired imunodeficiency syndrome, AIDS)。 根据 2020 年联合国艾滋病规划署公布数据,截止2019 年底,全球HIV 感染者 3800 万人,新感染 HIV 170 万人,因AIDS 死亡69 万人[1]。 在过去一段时间,科研人员从HIV“精英控制者”体内分离出能中和多种遗传差异 HIV 病毒株的广谱中和抗体( broadly neutralizing antibodies, bNAbs)。 基于动物实验和临床研究数据,bNAbs 不仅可阻断HIV 病毒复制,还有助于清除感染细胞及增强机体免疫反应,成为HIV 疫苗研究一个关键而重要的方向。

1 bNAbs 的分离及鉴定

1.1 bNAbs 的分离

根据中和活性和分离时间,可将bNAbs 大致分为两代。 第一代bNAbs 在20 世纪90 年代分离,具有有限的中和能力;自2009 年以来,科研人员分离出中和活性更高的广谱中和抗体,被称为第二代广谱中和抗体。

1.1.1 第一代广谱中和抗体

1994 年,Burton 等[2]使用噬菌体展示技术,从HIV-1 B 亚型患者体内分离识别gp120 CD4bs 的广谱中和抗体 b12。 1994 年,Buchacher 等[3]将 HIV感染者PBMC 与杂交瘤细胞CB-F7 电融合后获得识 别 gp120 聚 糖 (2G12)、 gp41 MPER (2F5、4E10)[4-5]的 bNAbs。 尽管第一代 bNAbs 在动物模型上取得不错的结果,但临床试验显示这些bNAbs并不能有效抑制人体内的HIV-1 病毒[6]。

1.1.2 第二代广谱中和抗体

利用特异性单个B 细胞分选技术、B 细胞受体测序技术、及高通量中和抗体检测等新技术,新一代高效广谱bNAbs 陆续被分离,且有更显著的中和宽度[7]。 科研人员利用B 细胞分选、高通量筛选以及微量中和实验从A 亚型HIV 病毒感染者PBMC中获得针对V1/V2 区且中和广度不同的两个抗体PG9 和 PG16[8]。……