吕文博 徐祖才

癫痫共病精神心理障碍性疾病，是指癫痫及精神心理障碍这两种疾病非因果关系，但同时出现于同一患者。目前，癫痫共病精神心理障碍性疾病越来越受到关注。癫痫和精神心理障碍性疾病均为慢性病，两者在管理过程中，核心部分就是药物治疗，然而，部分抗癫痫药物会导致精神心理障碍可能，也有部分抗精神病药物可能诱发癫痫发作。由此，在药物选择上，因抗癫痫药及抗精神病药的相应特殊副作用，更是给临床用药上提出了很大的挑战。本文拟对癫痫共病精神心理障碍性疾病的流行病学、危险因素，尤其是抗癫痫药诱发精神症状及抗精神病药导致癫痫发作的相应机制研究进展作一综述，以更好地指导临床医生针对癫痫共病精神心理障碍性疾病患者进行安全合理的药物选择。

1 癫痫共病精神心理障碍性疾病的流行病学

国内流行病学数据显示，中国癫痫总患病率为7‰，并以每年40万人的速度递增[1-2]。据一项meta分析结果显示[3]：癫痫患者中精神病患病率为5.6%，较普通人群患精神疾病的风险几乎增加了8倍。而颞叶癫痫患者的精神病患病率高达7%。并且随着癫痫患者年龄的增长，精神共病发生的风险也会增加[4]。此外，有数据显示癫痫患者抑郁症患病率达22.9%[5]，高于普通人群 6.1%～9.5%的患病率[6]。而癫痫儿童患儿童精神心理障碍性疾病的总体风险为21%～60%，这比普通人群（6.6%）和患有不涉及中枢神经系统的慢性疾病的儿童（11.6%）患精神病的风险高3～6倍[7-8]。与此同时，有学者通过调查发现，精神分裂症患者的癫痫发生率是普通人群的 5.34倍[9]。此外，有病例对照研究表明，抑郁症患者患癫痫的风险比普通人高出2～7倍[10]。因此，正如流行病学研究所示，癫痫与精神心理障碍性疾病之间的相互关系可能独立于其他因素[11]。

2 癫痫共病精神心理障碍性疾病的相关因素

2.1 遗传因素 在服用精神科药物期间，癫痫发作的潜伏期很大程度上受到个人遗传癫痫发作阈值的影响。有理论假设称神经兴奋性的生理范围这一概念是由基因决定的，是每个个体的特征。目前虽然没有直接证据能证明这一假设的可靠性，但根据经验观察，有些对于大多数正常人来说通常无效的刺激(如轻微的脑损伤、轻微的情绪事件等)可能会导致癫痫发作阈值较低人群的癫痫发作。相反，癫痫发作阈值较高人群即使在已知与癫痫发作具有高风险相关的情况下(如脑钙化、海绵状血管瘤、围产期脑病)也没有表现出任何癫痫发作。此外，患者既往的癫痫史、脑电图异常史、出生后脑损伤史或恶性高血压导致脑病史等也可能与促进癫痫发作有一定的相关性[12]。此外有研究发现：有精神病家族史的患者服用抗癫痫药后的精神病发生频率是无精神病家族史患者的3倍[13]。因此，临床医生在用药前，需重视患者遗传相关因素的评估。

2.2 社会因素 据报道显示青少年癫痫患者伴随抑郁症状时，会影响其生活质量[14]。而同样，在成人癫痫患者中抑郁症发生率也高，这与患病过程中情绪调节困难有关，进而出现抑郁症状，最终降低患者的生活质量并增加病耻感；而抑郁症状的出现与情绪失调、生活质量下降和较高的污名化之间具有显著相关性，成人癫痫患者在私人生活和工作中所面临的困难和负面情绪也可能会强化病耻感，并且女性患者情况更糟糕；与此同时，癫痫患者共病精神心理障碍性疾病的可能性增大的原因与其面临更加严重的心理社会应激因素也有一定相关性 （如癫痫患者的家庭关系、婚姻关系、社会支持等较一般人群差）[15-16]。

2.3 药物因素

2.3.1 抗癫痫药诱发精神心理障碍性疾病 有学者对于参与新型抗癫痫药物 (托吡酯、左乙拉西坦、普瑞巴林、唑尼沙胺、拉考沙胺、醋酸艾司利卡西平、瑞替加滨、吡仑帕奈)治疗共1058例癫痫患者进行了回顾性研究，发现接受抗癫痫药物治疗后，神经精神不良反应导致 1.9%～16.7%患者停用抗癫痫药。并且与既往无精神病诊断的患者相比，在治疗前有明确精神病史的患者更有可能因精神问题而停用抗癫痫药[17]。

抗癫痫药可诱发多种精神症状，包括焦虑、情绪低落、攻击性行为等。攻击性行为是指对自己、他人造成不适、疼痛或身体伤害，与急性精神病或轻度抑郁症具有高相关性。据不完全统计，抗癫痫药引起攻击性行为的发生率高达16%。在此以托吡酯为例阐述其诱导的攻击性行为可能的神经药理机制。托吡酯抗癫痫发作的作用机制包括：①阻滞电压依赖性钠、钙通道；②增强γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）依赖性氯离子内向电流；③拮抗谷氨酸能AMPA受体、红藻氨酸受体[18-20]。而这些通道和受体与攻击性行为的发病机制密切相关，但二者之间更为明确的机制有待进一步研究探讨。

2.3.2 抗精神病药物导致的癫痫发作 在精神药物用药过程中，药物剂量和血浆药物浓度是诱发癫痫发作的重要因素。有研究显示，氯氮平每日剂量在300 mg以下的癫痫发病率约为1%，300 mg至599 mg的癫痫发病率约为2.5%，高于599 mg的癫痫发病率约为4.5%[21]。而VARMA等[22]的研究也表明，氯氮平的血药浓度与脑电图异常率有显著关系。氯氮平浓度每增加100 mg/L，脑电图异常率增加12%。此外，药物剂量的突然增加也常被认为是导致癫痫发作的危险因素[23]。

随着癫痫患者的精神病症状患病率增加，临床上抗癫痫药物和抗精神病药物的联合处方也相对频繁，而这些药物之间的相互作用也是很常见的，本质上可以分为药动学或药效学的相互作用。药动学相互作用涉及吸收、分布或消除的变化，而药效学相互作用涉及作用部位的协同和拮抗。部分精神药物和抗癫痫药物联用时可能引起一种或两种化合物的血药浓度发生显著变化，从而改变预期的临床反应。如丙咪嗪、去甲替林和维拉嗪可增加苯妥英钠、卡马西平和苯巴比妥的血药浓度[24]，此反应除了导致药物毒性外，在一定程度上反而诱发癫痫发作。而目前文献中所描述的相互作用大多涉及酶诱导型抗癫痫药卡马西平，它可以诱导许多抗精神病药物（如氯丙嗪、阿立哌唑、氯氮平、奥氮平、喹硫平等）的代谢，降低其血清浓度从而降低抗精神药物的疗效。临床医师可以通过适当增加抗精神药物的剂量弥补这一点，否则这些相互作用可能会导致精神病症状的恶化[12]。

3 癫痫共病精神心理障碍性疾病的药物选择

癫痫共病精神心理障碍性疾病在癫痫患者中相对常见，在选择抗癫痫药物时必须考虑合并症，并且在选用抗癫痫药时要考虑适用于治疗合并症的药物[25]。既需要不断评估所选用的抗癫痫药的适当性，也要避免使用可能降低癫痫发作阈值的抗精神病药物，并尽量减少抗癫痫药与抗精神病药物之间的药物相互作用，以防导致癫痫发作控制恶化或药物间毒性。

3.1 抗抑郁药 一般来说，抗抑郁药在中毒剂量下会导致癫痫发作，但有四种药物在治疗剂量下也显示出促惊厥作用：氯丙咪嗪、安非他酮、阿莫沙平和马普替林。而部分药物（如丙咪嗪、阿米替林和曲米帕明等三环类抗抑郁药）可降低患者的癫痫发作阈值，增加患者脑电图中的癫痫样放电[26]，显然，这些药物在癫痫患者中应谨慎选择。而选择性5-羟色胺再摄取抑制剂 （selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）和 5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors，SNRI） 家族的抗抑郁药对癫痫患者来说是安全的，可在治疗剂量下用于抗抑郁症和焦虑治疗[27-28]。SSRIs和SNRIs家族的抗抑郁药不仅在癫痫患者中被证明是安全的，在癫痫的动物模型中也被发现具有抗癫痫的特性。已有研究表明，SSRIs或SNRIs在临床中应用似乎并未使癫痫发作频率恶化，在癫痫发作频繁的患者中，适量用药有一定的抗癫痫作用[29]。但SSRIs和SNRIs在中毒剂量下可以表现出促惊厥的特性[30]，因此临床医生在用药过程中应严格把控用药剂量。

3.2 抗精神病药 典型的抗精神病药会引起惊厥，氯丙嗪和洛沙平的癫痫发作风险最高[31]。此外，氯氮平也是癫痫发作风险较高的抗精神病药，与氯氮平化学结构相似的奥氮平和喹硫平可能具有比预期更高的风险，因此，临床上应谨慎选择[32-33]。与此同时，第二代抗精神病药可能比第一代抗精神病药具有更大的致痫风险[34]。部分非典型抗精神病药如齐拉西酮、阿立哌唑和利培酮等对癫痫发作率没有显著影响[35]。有研究表明，癫痫所致精神心理障碍患者使用阿立哌唑治疗，与使用利培酮片治疗效果相当，但阿立哌唑不良反应发生率较利培酮片治疗少，有较高的安全性，值得临床的应用及推广[36]。在大多数情况下，使用抗精神病药治疗癫痫共病精神心理障碍性疾病患者的益处要多于理论上增加的癫痫发作[37]。临床医生在用药过程中除了考虑抗精神药物可能引起的惊厥作用以外，还必须考虑抗癫痫药和抗精神药物之间的药代动力学和药效学相互作用。在用药过程中选择不会降低癫痫发作阈值并最大程度降低药物相互作用的风险的药物，将对患者的临床结局乃至其生活质量产生积极影响[38]。

3.3 抗癫痫药 当患者接受新的抗癫痫药治疗时，药物类型和既往的精神病史是发生精神心理障碍性疾病的相关因素。部分抗精神病药是肝微粒体酶的强效诱导剂（包括去甲替林、氯丙咪嗪、丙咪嗪、去甲基氯丙咪嗪及普罗替林等），它们可加速体内多种抗癫痫药物的代谢从而导致血浆药物浓度降低，并可能形成表现为惊厥作用的有毒代谢物[39]。在抗癫痫药中，部分第二代抗癫痫药，似乎是精神病发展过程中的触发因素[40]。服用左乙拉西坦和唑尼沙胺的患者比服用任何其他的抗癫痫药都更易出现精神症状，并导致更高的不耐受率，而服用氯巴占、加巴喷丁、奥卡西平、苯妥英钠和丙戊酸盐的患者发生精神行为异常比率较低[41]。有研究表明，卡马西平和拉莫三嗪与任何改善精神症状的药物合用的危险性均较低[42]，在临床用药过程中可酌情选用。

大量临床及基础实验研究已证实癫痫共病精神心理障碍有共同的神经生物学致病机制。临床上，癫痫共病精神心理障碍已越来越引起医患重视，临床医生不仅要控制癫痫病人的癫痫发作，还要关注其精神行为异常、抑郁、焦虑等精神症状，及早识别出癫痫患者的精神症状,并尽早进行积极的干预,可以提高这类癫痫患者的生活质量。

《中国神经精神疾病杂志》简介

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