陈明洲 李朝旭 贵鹏 刘继鸿 王龙 徐渠

1.桂林医学院研究生学院，广西 桂林 541004 2.广西壮族自治区南溪山医院创伤手外科，广西 桂林 541002

R-spondins由2002年发现于10～12 d小鼠胚胎顶板和神经上皮表达的R-spondin 1及之后发现R-spondin 2、R-spondin 3、R-spondin 4组成，对R-spondin家族的作用一直存在着争议。随着R-spondin家族受体LGR 4/5/6、ZNRF3/RNF43、HSPGs和IQGAP1的发现，R-spondins增强WNT/β-catenin信号通路在胚胎发育、器官稳定、干细胞自我更新中的作用被予以证实。近来研究发现R-spondins通过WNT/β-catenin信号通路调控骨髓间充质干细胞、成骨细胞、破骨细胞、软骨细胞参与胚胎骨发育、成体骨形成和骨关节疾病的发生发展，对R-spondins的研究可能成为骨代谢疾病新的治疗方向。本文将对R-spondins增强WNT/β-catenin信号通路的相关机制及其对胚胎骨发育、成体骨形成、骨质疏松和骨关节炎的影响做一综述。

1 WNT/β-catenin信号通路

WNT信号通路是指富含半胱氨酸的分泌糖蛋白WNTs家族与受体结合进而激活一系列细胞内级联反应的重要细胞通路[1]。WNT信号通路能协调多细胞生物胚胎发育、维持成体组织器官稳定，而异常的WNT信号通路与多种遗传性疾病、代谢性疾病、肿瘤等疾病密切相关[2-3]。WNT信号通路分为依赖β-catenin的WNT/β-catenin信号通路(又称经典WNT 通路)和不依赖β-catenin的非经典 WNT通路。相比于WNT/β-catenin信号通路，非经典通路更加复杂。主要包括WNT/PCP(planner cell polarity)通路、WNT/Ca2+通路和其他非β-catenin/TCF依赖的通路[4-5]。

在WNT/β-catenin信号通路中，对β-catenin的调控处于中心地位。腺瘤样结肠息肉蛋白(adenomatosis polyposis coli，APC)、骨架蛋白(axin)、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶GSK3(glycogen synzhase kinase 3)和CK1(casein kinase 1)、低密度脂蛋白5/6(low density lipoprotein receptor-related proteins 5/6，LGP5/6)、T细胞因子(T-cell factor，TCF)转录因子均是WNT/β-catenin信号通路的重要成员。

当无WNTs刺激时，胞质内的“破坏复合物”(由APC/axin/GSK3和CK1组成)中的GSK3和CK1会磷酸化β-catenin，磷酸化的β-catenin会被蛋白酶体降解，WNT/β-catenin信号通路随之关闭。……