郭欢欢

不明原因发热是指发热时间超过3周，体温≥38.5 ℃，经过完整的病史询问、体格检查和常规实验室检查后仍不能确诊者[1]。不明原因发热是临床上常见的疑难杂症，由于病因及发病机制错综复杂，使临床诊断及治疗都很棘手，经验性抗生素治疗疗效欠佳,常令临床医生困扰。本病属于中医学“发热” 范畴。中医认为内伤发热是与外感发热相对的一类发热，可见于多种疾病中，以内伤发热为例，常见病因以久病体虚、饮食劳倦、情志失调、外伤[2]等为主。内伤发热包括虚证发热和实证发热，虚证发热主要辨证为气虚证、血虚证、阳虚证、阴虚证；实证发热主要辨证为半表半里证、湿热郁滞证、肝胆气郁化火证、瘀血内阻证、疮毒内滞证[3]。熊继柏教授认为治疗不明原因发热，抓住主症及舌脉特点，因证选方：太阳少阳合并发热，选用柴胡桂枝汤；阳明热盛选用大承气汤；少阳湿热选用蒿芩温胆汤；热入血分，选用犀角地黄汤；阴虚内热，选用清骨散。同时强调准确地辨清病变的部位及病邪的性质，合理的遣方用药，是获得良效的关键[4]。方邦江教授认为不明原因发热的病因分为外感和内伤，基本病机是阴阳失调，论治特色：主张“三维辨证观”“三通疗法”调和阴阳；善从“气”论治“百病生于气”；重视痰、瘀致病；重视单味药的主导作用。中医对内伤发热有一套颇具特色的理论认识及治疗方药[5]。

1 验案资料

患者王某某，男，31岁，未婚，职员，主因间断发热3个月余就诊，2020年9月12日无明显诱因出现发热，最高体温38.4 ℃，体温波动于36.5～38.4 ℃，伴寒战，伴肌肉酸痛，无咳嗽、咳痰，无咽痛、咽痒，无鼻塞、流涕，无乏力，无腹泻，无恶心、呕吐，无尿频、尿急，无皮疹，9月15日就诊于天津市武清区人民医院发热门诊，经流行病学调查，患者新型冠状病毒肺炎流行病学史阴性。查血常规：白细胞4.85×109/L，淋巴细胞数1.8×109/L，C反应蛋白4.71 mg/L。新冠病毒核酸检测：阴性。胸部CT：右肺中叶及左肺上叶索条。经院内新冠专家会诊收入缓冲病区治疗，经复测新冠病毒核酸阴性，经院内新冠专家会诊后转入普通病房继续治疗，住院期间白细胞2.93×109/L，淋巴细胞计数1.17×109/L，中性粒细胞计数1.30×109/L，血红蛋白浓度89 g/L，血小板276×109/L，血沉27 mm/h，免疫全项、流感病毒抗体检测、肺炎支原体IgM、(前)降钙素测定、D-二聚体、风湿三项、肿瘤标志物、甲状腺功能、肝炎病毒标志物、生化全项均未见明显异常。全腹部CT提示肾结石，余未见异常。心肺腹部查体未见阳性体征。给予激素、抗生素、对症退热等治疗，患者仍间断发热，最高体温达40 ℃，波动于36.5～40.0 ℃，发热无定时，伴寒战，每次给予对症退热治疗，患者汗出热退，但每日均高热1次，住院8 d后患者体温恢复正常，激素减量、抗生素降阶梯治疗，继续观察5 d后患者未在发热，好转出院。患者出院第2天再发高热伴寒战，无其他呼吸道、消化道症状、无泌尿道症状，随后患者就诊于市级综合性三甲医院住院治疗，完善抗核抗体阴性；ANCA-C型-IIF阴性；结核抗体实验阴性；肥达氏反应+外斐实验：阴性；布鲁菌抗体三项:布鲁菌IgG抗体检测、布鲁菌病试管凝集试验、布鲁菌病虎红平板凝集试验未见异常。艾滋病抗体阴性。隐球菌膜多糖抗原阴性(-)。2020年10月17日患者于丙泊酚镇静状态下行腰穿，脑脊液压力为300 mm H20，脑脊液常规+墨汁染色:未见异常。脑脊液生化:未见明显异常。脑脊液抗酸染色镜检:抗酸杆菌(-)。脑脊液涂片革兰染色找细菌镜检:未找到细菌。脑脊液需氧菌培养无菌落发育。头强化MR:双侧大脑半球脑沟内血管强化影较正常多，请结合临床双侧筛窦炎。患者住院期间体温最高达40.0 ℃，伴畏寒寒战，住院期间予乐松、甲泼尼龙、地塞米松退热，予喷昔洛韦抗病毒治疗，患者体温逐渐降至正常。同时予抑酸治疗。患者病情好转出院。出院后第2天患者再发高热，每日发作1次，体温达40.0 ℃，伴寒战，无其他伴随症状，口服尼美舒利后，可汗出热退。患者为进一步诊疗，于2020年12月16日就诊于天津市武清区人民医院中医门诊，患者诉间断高热，伴寒战，发热多于下午3～5点，小便黄，无其他伴随症状，服用尼美舒利可汗出热退，但每日均发作高热1次，严重影响个人的日常生活和工作，就诊时患者舌苔白厚，脉弦数。给予草果仁10 g，知母10 g，槟榔10 g，姜厚朴10 g，黄芩10 g，白芍10 g，生甘草10 g，蝉蜕10 g，炒僵蚕10 g，片姜黄10 g，生大黄3 g，北柴胡15 g，清半夏10 g，石菖蒲10 g，滑石10 g，广藿香10 g，茵陈10 g，豆蔻10 g。7剂，水煎服300 ml，每日2次，每次150 ml，嘱咐患者早饭后及下午发热前服类等药，停服解热镇痛药。患者诉服第4剂中药后未在发热、寒战。1周后患者复诊，诉服药时可见出汗，汗出透彻，多为凉汗，出汗后自觉周身清爽，复诊时已无发热、寒战，仍小便发黄，患者症状好转，舌苔白厚，脉弦，原方加栀子10 g，继服7剂。随访患者2个月余，患者未再发热、寒战，无呼吸道症状，无小便发黄。

按：本例患者反复高热3个月余，伴寒战，住院期间治疗可控制体温，但出院后患者又反复高热，就诊于多家综合性医院，进行全面的系统检查，仍未明确发热原因，患者就诊于天津市武清区人民医院中医门诊时诉间断高热，伴寒战，小便黄，舌苔白厚，脉弦数。患者诉今年夏天上班、驾车、在家时均开空调，温度较低，进入9月份以来患者工作时仍开空调，温度16 ℃左右，整个夏天未出汗，患者肥胖，结合舌脉，考虑其为痰湿体质。综合患者整体情况，病因为寒邪从表入里化热，邪伏膜原半表半里，邪正相争，故见高热寒战；寒邪化热内侵入里，导致苔白厚、小便黄；此时邪不在表，忌用解表发汗；热中有湿，不可仅用清热；湿中有热，又忌单纯燥湿。当以开达膜原，祛湿化浊为法。处方予达原饮合升降散化裁。达原饮具有开达膜原、辟秽化浊的功效；升降散辛凉宣泄、升清降浊、清热解毒、逐秽祛邪、表里双解、凉血荡涤[6]。另加北柴胡和解少阳；清半夏燥湿化痰；加石菖蒲、广藿香、豆蔻芳香化湿；加滑石淡渗利湿；加茵陈利湿解毒。

达原饮出自明代吴又可《温疫论》，由厚朴、槟榔、草果、白芍、知母、黄芩、甘草组成，具有开达膜原、辟秽化浊的功效，是治疗温疫初起邪伏膜原的要方[7]。《重订通俗伤寒论》说：“膜者，横膈之膜；原者，空隙之处。外通肌腠，内近胃腑，即三焦之关键，为内外交界之地，实一身之半表半里也”。《温疫论》说:“邪从口鼻而入，则其所客，内不在脏腑，外不在经络，舍于伏膂内，去表不远，附近于胃，乃表里之分界，是为半表半里，即《针经》所谓‘连膜原者’也”。吴又可指出：“邪气盘错于膜原，内外隔绝，表气不能通于内，里气不能达外，不可强汗”。因“此邪不在经，汗之徒伤表气，热及不减”“又不可下，此邪不在里，下之徒伤胃气，其渴愈甚”“宜用达原饮透膜原之邪为当”。方中槟榔辛散湿邪，行气化痰；姜厚朴苦燥辛散，能燥湿，又能下气；草果仁芳香辟浊，宣透伏邪；三药配伍使用则能辛散、燥湿、化浊，且三药可直达膜原，使湿、热、浊之邪驱逐而出[8]。白芍、知母清热泻火，养血敛阴，可防止各辛燥之药耗散阴津。黄芩清热燥湿。生甘草既能清热解毒，又能调和诸药。研究发现达原饮提取的有效成分可能是通过影响多个靶点，以调控钙信号通路、Hippo信号通路、补体和凝血级联途径、ABC 转运蛋白等通路，达到治疗疟疾、癌症、和感染性疾病的效果[9]。临床观察显示，达原饮其临床效果优于抗病毒药物及抗菌药物，对感染性发热和湿热型发热具有更好的临床疗效[10]。实验结果表明，达原饮具有解热镇痛抗炎作用，其机制可能是抑制脑脊液中前列腺素E2的分泌，从而减少炎症因子的生成和降低细胞因子的活性[11，12]。

升降散出自杨栗山《伤寒温疫条辨》，本方由蝉蜕、僵蚕、姜黄、大黄组成，具有辛凉宣泄、升清降浊、清热解毒、逐秽祛邪、表里双解、凉血荡涤的功效。方中炒僵蚕味辛行散，能祛风化痰通络；蝉蜕甘寒能疏风清热，祛风解痉；片姜黄辛散苦燥温通，外散邪气，内行气血；生大黄苦寒，能清热泻火，通脏腑，降湿浊[6]。杨栗山认为升降散可治疗杂气所致热郁的温病，方中四味药物有升有降，以清表里三焦之热，其中炒僵蚕和蝉蜕两药合用“得天地清化之气，以涤疫气，散结行经，升阳解毒”，其解毒作用优于其他药物，并可防止里热不得外达、表气郁闭；同时协助破血通经之姜黄和活血化瘀之生大黄，共奏调和气血之功，利于热势消散[13]。中药药理学显示僵蚕对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌有轻度抑制作用；蝉蜕具有解热镇痛作用；姜黄有抗炎及抑菌作用；大黄有抗感染作用，可抑制多种革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌[14]。

2 总结

不明原因发热是临床较为难治的一类疾病。西医应用各种方法治疗，往往效果也不甚满意。此类疾病很难找到发热的原因，患者各方面检查都未发现明显感染病灶或其他非感染性疾病。因患者病史较长，辗转多家医院就诊，使其对于疾病治疗失去信心，难免有焦虑、抑郁情绪出现，往往患者也容易出现有病乱投医的现象。该例患者发病时间长，高热反复发作，应用抗生素、激素、解热镇痛药可控制病情，一旦停药出院，患者高热再发。患者服用解热镇痛药对症治疗仅是短暂的汗出热退，从中医角度理解，解热镇痛药同中医的解表药相类似，可以使表邪从发汗而解，但该患者外感邪气潜伏于膜原，单纯使用对症退热效果不显著。遂于天津市武清区人民医院在中医学辨证论治的基础上予中药汤剂治疗，且取得显著疗效。综上所述，首先，体现了中药合理使用时的优越性。其次，本案不拘泥某一种辨证方式，使邪气从汗而解也不局限于解表药，经过灵活辨证，运用传统中药，结合患者的症状及舌脉，使得本次诊疗获得良效，值得分享。在临证中，必须根据患者的自身情况，结合体质因素、生活习惯、其工作及居住环境等，进行灵活辨证用药，达到显著的疗效。