刘雪晴，严汉池

冠状病毒(CoV)是迄今为止被鉴定出的最大的RNA病毒，属于冠状病毒科，分为α、β、δ和γ冠状病毒4个属[1]。SARS-CoV-2是β冠状病毒属的新成员，与严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)和几种以蝙蝠作为宿主的冠状病毒密切相关[2]。相比于SARS冠状病毒和MERS冠状病毒，SARS-CoV-2能够实现更快的人与人之间的传播，使病例数呈指数增长[3]。2020年3月11日，世界卫生组织(WHO)宣布新冠疫情全球大流行。面对如此严重的疫情，SARS-CoV-2靶向药的研发显得十分重要，也是目前科研攻关的重点和热点。在冠状病毒许多生命活动中可以寻找靶向位点：病毒通过膜融合进入宿主细胞、RNA复制和转录、病毒蛋白的翻译和水解加工、病毒组装和释放等。本文主要就结构指导的SARS-CoV-2靶向药研究进展做归纳整理。

1 目前已有结构的靶标

A为SARS-CoV-2 nsp12-nsp7-nsp8电镜结构(PDB ID：7btf)；B为A旋转180°；以cartoon形式展示部分为nsp7(绿色)、nsp8(粉色)；以surface形式展示部分为nsp12,结构域区分：Finger(蓝色)、Thumb(草绿色)、Palm(红色)、Interface(橙色)、NiRAN(黄色)图1 SARS-CoV-2 nsp12-nsp7-nsp8复合物结构Fig.1 Structure of the SARS-CoV-2 nsp12-nsp7-nsp8 complex

索非布韦是针对HCV ns5b的药物，通过与HCV ns5b聚合酶的催化位点结合起作用[5]。有研究称瑞德西韦可以抑制SARS-CoV-2的增殖[6]，瑞德西韦和索非布韦均为核苷酸类似物，和RNA聚合酶竞争性结合。将瑞德西韦二磷酸结合nsp12的模型与索非布韦结合ns5b对比，发现SARS-CoV-2 nsp12与ns5b的Apo状态具有极高的相似性[4]。SARS-CoV-2 nsp12是重要的药物靶标，核苷类似物具有结构相似性，此类药物与聚合酶结合抑制机制可以类推到其他抗病毒药物的研发，或许可以找到抗冠状病毒广谱药物。

1.2MPro做为药物设计的靶标 SARS-CoV-2基因组由约30 000个核苷酸组成，病毒复制和转录需要两个多蛋白pp1a和pp1ab。……