李奉瑾，姚欣雨，张玉萍

2012 年《出生缺陷防治报告》指出，我国出生缺陷发生率为5.6%[1]。据统计染色体病占出生缺陷遗传性疾病的80%以上[2]，是由染色体结构或数目异常导致的疾病。其中多数染色体数目异常可导致流产和死胎，仅少部分三体和性染色体异常可存活，而染色体缺失、重复等结构异常，特别是微缺失微重复结构异常所引起的疾病，在出生缺陷疾病中占很大比例。此类患儿智力低下、发育迟缓、多系统性畸形[3-4]，目前临床尚无有效治疗措施，给家庭和社会带来巨大的经济负担。

染色体核型分析技术是产前诊断的金标准，其实验周期长，不能检测5 Mb 以下的拷贝数变异（copy number variations，CNVs）。Wapner 等[5]研究发现在3 822 例核型正常的标本中，2.5%（96/3 822）存在致病或可能致病CNVs。Wang 等[6]对3 398 例羊水样本检测发现，3%（102/3 398）的样本存在致病性拷贝数变异（pCNVs），其中0.97%（33/3 398）CNVs 片段小于5 Mb。目前临床上用于CNVs 检测的技术是染色体微阵列分析技术（chromosomal microarray analysis，CMA），其分辨率高，可检测核型分析无法检出的微缺失和微重复，常用于检测产前超声异常但核型分析正常的胎儿[7]，已成为国外推荐的一线检测方法。但是CMA 的芯片探针设计有限，导致其对pCNVs 阳性检出率较低[8]，而且其通量低、成本高的特点限制了在我国的广泛应用，不能缓解我国产前诊断供给不足的压力。随着分子诊断技术的发展，低深度全基因组测序技术（copy number variation sequencing，CNV-seq）可实现对产前染色体微缺失、微重复的检测，检测成本较CMA 低，通量高，为临床提供了新的检测手段。

1 CNV-seq 技术原理及特点

CNV-seq 技术基于下一代测序技术，采用边合成边测序的原理，对样本DNA 进行全基因组水平的检测，将测序结果与参考基因组进行比对，进行生物学分析以发现受检样本的CNVs。……