刘敏，魏文玺

（呼和浩特市第一医院 老年一科,内蒙古 呼和浩特 010000）

0 引言

癫痫作为神经系统常见脑部疾病之一，其患病率仅次于脑卒中，最新报道全球有7000 多万癫痫患者，据研究提示多种心脑血管疾病危险因素与癫痫或癫痫猝死相关。随着心脑血管疾病发病率及死亡率逐年增高，对于长期应用抗癫痫药物的成年癫痫患者，这些抗癫痫药物可能加重其动脉粥样硬化水平，进而增加心脑血管疾病发生风险[1]。本文通过对传统抗癫痫药物-丙戊酸钠与新型抗癫痫药物-拉莫三嗪长期治疗的成年癫痫患者进行对比研究，探讨其对动脉粥样硬化的影响。

1 材料与方法

1.1 研究对象

癫痫组：所有病例均选自2015 年3 月至2019 年3 月在我院癫痫门诊或病房接受正规内科治疗2 年以上的成年癫痫患者，共96 例，其中男性40 例，女性56 例，年龄24～76 岁，均符合1981 年国际抗癫痫联盟诊断标准，并知情同意参加本次研究；排除标准：（1）严重心肝肾功能不全者；（2）合并全身免疫性或炎性疾病者；（3）颅内外动脉闭塞者；（4）存在严重冠心病及脑卒中病史者；（5）拉莫三嗪、丙戊酸钠过敏者。对照组：我院同期健康体检者50 例，其中男性29 例，女性21 例，年龄30～70 岁。

1.2 研究方法

1.2.1 癫痫组分组方法及治疗方案

（1）分组方法：采用随机对照的方法进行研究，应用随机数字表将癫痫组患者分为丙戊酸钠（VPA）治疗组与拉莫三嗪（LTG）治疗组。我院同期健康体检者为正常对照组。

（2）治疗方案：丙戊酸钠治疗组（VPA 组）接受丙戊酸钠片（德巴金0.2 bidpo），拉莫三嗪治疗组（LTG 组）接受拉莫三嗪（利必通50mgbidpo），单药治疗且疗程大于2 年。正常对照组未长期口服任何药物。

1.2.2 观察指标及方法

所有研究对象均抽取空腹肘静脉血5mL，标本4 ℃3000r/min 的条件下离心10 分钟，分离血清，采用酶联免疫吸附法测定脂联素水平，采用速率散射比浊法测定C 反应蛋白水平，所用仪器为全自动特种蛋白分析仪及配套分析试剂，由呼和浩特市第一医院检验科负责测定；由同一高年资超声医师行彩色多普勒超声检查，测定颈动脉内膜中层厚度。

1.3 统计学方法

所有数据采用SPSS 20.0 统计软件进行处理，符合正态性分布的计量资料用（±s）表示，正态分布资料两组间比较采用t检验，多组间数据分析采用方差分析，检验的显著性水准为双侧检验P＜0.05。

2 结果

①癫痫治疗组与正常对照组，年龄、性别、吸烟方面无明显异常。

②VPA 组分别与LTG 组和正常对照组进行两两比较，VPA 组的血清脂联素水平下降、C 反应蛋白水平升高、颈动脉内膜中层厚度增加，而LTG 组与正常对照组血清脂联素、C反应蛋白水平及颈动脉内膜中层厚度未见明显差异。

表1 VPA 组、LTG 组、正常对照组间脂联素、C 反应蛋白水平及IMT 的比较结果

3 讨论

癫痫是一种脑神经元异常放电所引发的系列综合征，发病率逐年增加，对患者生活、工作产生严重影响，作为一种可治性疾病，建议患者长期规律服用抗癫痫药物，以控制发作、提高生活质量、回归社会。然而长期抗癫痫治疗，特别是使用酶诱导剂可能会促进动脉粥样硬化，增加由脑血管事件或缺血性心脏病的风险，从而导致癫痫患者的高死亡率。脂联素(Adiponectin ADPN) 是脂肪细胞分泌的一种胰岛素增敏剂，能改善胰岛素抵抗和动脉粥样硬化，研究显示其具有抗糖尿病、抗动脉粥样硬化和炎症的潜力[2]。C-反应蛋白(C reactive protein CRP) 作为一种非特异的炎症标志物，研究表明其直接参与了动脉粥样硬化[3]。颈动脉内膜中层厚度（Intima-media thickness IMT）是动脉粥样硬化程度的重要检测指标，并且独立于血压、血脂的危险因素的一项预测指标[4]。Ozlem Ethemoglu 等研究发现癫痫患者血清IL-6、脂联素和氧化应激水平明显低于健康对照组，这些发现可能与癫痫发作、动脉粥样硬化和中风的风险增加有关[5]。郭建等研究发现CRP 水平可能与卒中后癫痫存在相关性,并影响其认知功能[6]。

丙戊酸钠作为抗癫痫的一线药物，广泛用于临床治疗，既往研究多集中于儿童或女性针对肥胖、内分泌等的研究，Aly 等通过对比癫痫肥胖儿童和正常肥胖儿童，确定丙戊酸钠治疗的剂量和持续时间与胰岛素抵抗有关，从而推断丙戊酸钠治疗的肥胖儿童比正常肥胖儿童更容易产生胰岛素抵抗、且脂联素水平更低[7]。近年逐渐对成年癫痫患者展开进一步研究，宋凡等通过对成人癫痫患者的动态研究显示丙戊酸钠对患者体重指数、血糖及胰岛素存在影响，从而增加胰岛素抵抗、糖尿病的风险[8]。Zuberi Nudrat 等对120 例成年癫痫患者分成VPA 组、CBZ 组及LTG 组进行研究，结果显示服用VPA 或CBZ 的癫痫患者可能导致动脉粥样硬化的血管危险标志物增加，而LTG 治疗的癫痫患者血脂变化较小[9]。Harpreet Singh Sidhu 等研究显示丙戊酸钠治疗组患者血脂水平、胰岛素抵抗水平明显升高，脂联素水平明显降低[10]。Elif Karatoprak 及Oyku Tosun 针对非肥胖癫痫儿童单药治疗丙戊酸钠或左乙拉西坦进行研究，虽然血脂未见明显异常，但丙戊酸钠对心外膜脂肪组织厚度影响更明显，提示丙戊酸钠可能增加亚临床动脉粥样硬化的风险[11]。Scott Mintzer 等通过研究从诱导型抗癫痫药物(AEDs)分别转换为三种新型抗癫痫药物的患者中发现，拉莫三嗪可有效降低其血脂和CRP 水平[12]。然而，Chen Nai-Ching 等对160 例分别长期单联应用卡马西平、丙戊酸钠、苯妥英钠和拉莫三嗪的四组癫痫患者进行研究，认为拉莫三嗪对血糖、血脂、同型半胱氨酸、C 反应蛋白等血管危险因素无明显影响[13]。

与此同时，在对难治性癫痫的研究过程中发现，拉莫三嗪与丙戊酸钠联合治疗效果更佳，更突显拉莫三嗪的优势。周定富对小儿难治性癫痫的研究中提示拉莫三嗪及丙戊酸钠联合治疗较丙戊酸钠单药治疗超敏C 反应蛋白水平降低，并有效促进认知功恢复[14]。唐文的研究显示拉莫三嗪及丙戊酸钠联合治疗可减轻炎症反应，增加神经营养，抑制神经细胞凋亡[15]。

本研究结果显示长期应用丙戊酸钠可导致脂联素水平下降、C 反应蛋白水平升高，此与既往研究相似，同时我们进一步对颈动脉内膜中层厚度进行对比，显示丙戊酸钠可导致颈动脉内膜增厚，推测其机制可能通过影响脂联素及C 反应蛋白水平进而加速动脉粥样硬化进程，而拉莫三嗪对动脉粥样硬化影响不明显，故我们推荐对于有合并动脉硬化危险因素的成年癫痫患者，选择拉莫三嗪方案进行治疗可能更优，对患者动脉硬化的影响可能较小。