吴浠鑫 尚玉茹 白晓东

（1.深圳大学医学部，广东 深圳 518000；2.南方科技大学医院整形外科，广东 深圳 518000）

肉毒毒素是一种可导致肌肉麻痹和松弛的神经毒素，它由革兰氏阳性厌氧菌—肉毒杆菌分泌，通过抑制胆碱能神经末梢释放乙酰胆碱发挥作用。其中，A型肉毒毒素(BTXA)在临床上应用广泛。多年以来, 由于它的疗效确切、不良反应少，在医疗和美容方面的应用不断扩大，临床上可用于治疗眼睑痉挛、斜视、面神经痉挛等疾病，还可以用于瘦脸、瘦小腿、面部除皱等医学美容领域。此外，BTXA在病理性瘢痕的治疗中也有着显著的效果。本文综述了BTXA对病理性瘢痕治疗效果的相关研究进展。

1 病理性瘢痕

病理性瘢痕是以成纤维细胞增生和过量胶原沉积为特征的伤口愈合过程中的异常反应[1]，主要包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，都是由外伤、手术、皮肤感染、烧烫伤等引起。增生性瘢痕的瘢痕组织局限于原损伤部位，主要为Ⅲ型胶原，瘢痕平行于表皮表面，富含结节和大量的细胞外胶原纤维，多为红色或粉红色，质地较硬，常伴有瘙痒，若干年后可以自行消退。瘢痕疙瘩是一种坚硬膨出的肿块，它表面光亮，呈粉红色或紫色，表皮比较薄，局部可有溃疡，有增大的趋势，可以向四周逐渐增生。它主要由排列紊乱的Ⅰ型和Ⅲ型胶原束组成，没有结节，一般不能自行消退[2]。转化生长因子-β(TGF-β)是目前已知与病理性瘢痕形成最密切相关的细胞因子，伤口愈合的各个阶段中都有它的存在，并且作为关键效应因子在病理性瘢痕的形成过程中始终发挥作用[3]。TGF-β参与伤口愈合过程中多种细胞的增殖分化及细胞外成分的降解、沉积。其中包括成纤维细胞、肌成纤维细胞、胞外胶原蛋白及胞外基质等。TGF-β的失调在增生性瘢痕跟瘢痕疙瘩的形成过程中都发挥了不可或缺的作用[4]。同时，成纤维细胞增殖加剧、凋亡减少或者凋亡过程中断也可导致病理性瘢痕的形成。

2 BTXA的作用机制

伤口愈合过程中作用于伤口长轴的垂直张力会牵拉伤口周围皮肤，影响伤口的正常愈合。当这种垂直张力过大时，往往会形成病理性瘢痕，使局部外观形态不尽美观，甚至出现瘙痒、疼痛等症状。BTXA局部注射会导致肌肉暂时瘫痪，从而降低垂直张力，预防病理性瘢痕的形成[5]。BTXA可以抑制TGF-β1诱导的Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原及α-平滑肌肌动蛋白的信使核糖核酸（mRNA)和蛋白表达水平，减少成纤维细胞增殖，防止细胞外基质过度沉积[6]；BTXA可以通过减少成纤维细胞增殖，调节TGF-β的活性，以及减少瘢痕疙瘩和增生性瘢痕来源的真皮成纤维细胞生长因子的转录和表达来减少皮肤纤维化[7]。BTXA还可以通过调节TGF-β1的表达促进瘢痕疙瘩形成过程中基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase,MMP）-1和MMP-2的表达，加速细胞外基质的降解[8]。BTXA可通过阻断磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B（AKT）信号通路及细胞周期蛋白表达，使细胞周期蛋白D1（cyclin D1）及增殖细胞核抗原（PCNA）的表达下调,并使细胞周期阻滞在G1期，最终抑制成纤维细胞增殖,并诱导成纤维细胞凋亡[9]；还可通过抑制细胞外调节蛋白激酶（ERK）/丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路，使得成纤维细胞凋亡增加，增殖活性减弱,Ⅰ型胶原蛋白分泌减少[10]，进而抑制病理性瘢痕的形成。对于深度烧伤后的瘢痕挛缩，BTXA可以使成纤维细胞中肌动蛋白和肌球蛋白的生成减少，从而抑制瘢痕的挛缩[11]。

3 BTXA联合其他方法治疗病理性瘢痕的效果

3.1 BTXA联合糖皮质激素 瘢痕组织内常存在慢性炎症的反应过程。糖皮质激素由于具有抗炎作用而成为最早用于治疗病理性瘢痕的药物之一。糖皮质激素能够促进胶原的降解，抑制成纤维细胞的增殖，减少糖胺聚糖的合成，促进病理性瘢痕消退[12]。另有研究发现，糖皮质激素可以抑制TGF-β1的转化及表达，增加TGF-β3和MMP等调节效应物质的产生，从而改善深层瘢痕组织并且减少长期过度瘢痕组织的形成[13]。

3.1.1 对增生性瘢痕的治疗效果 Chen等[14]将烧伤患者的增生性瘢痕组织碎片标本分成48份，植入12只裸胸腺小鼠背部，每只小鼠背部有4处植入瘢痕组织（每只小鼠背部的4处瘢痕组织在植入小鼠背部前分别进行生理盐水、曲安奈德、BTXA、曲安奈德联合BTXA瘢痕内注射处理，然后再植入小鼠背部），4周后切除背部增生性瘢痕，通过比较瘢痕重量、脱蛋白染色和细胞计数试剂盒-8试验来评价治疗效果；结果，4种处理方式的瘢痕重量分别减轻了10%、17%、23%和30%，瘢痕组织中成纤维细胞增殖率分别为58%、44%、21%、8%，BTXA或曲安奈德病灶内单药治疗效果显著，两药联合治疗比单药治疗效果更显著（P＜0.05）。李真真等[15]将74例增生性瘢痕患儿随机分为观察组37例(BTXA联合曲安奈德治疗)和对照组37例(单独注射曲安奈德治疗),两组疼痛的视觉模拟评分（VAS评分）均于治疗后1周明显降低(P＜0.05)，治疗后6个月时观察组总有效率更高(P＜0.05)。李春莲[16]将38例增生性瘢痕患者按照就诊顺序分为A组和B组，A组用醋酸曲安奈德治疗，B组用醋酸曲安奈德加上BTXA治疗；两种治疗方法均可使VAS下降，自第1次注射后，每次B组疗效显著高于A组(P＜0.05)，且随着治疗次数的增加，两组的治疗效果满意度也逐渐提高，而疗程结束1个月之后，A组的治疗效果满意度开始缓慢降低，B组的治疗效果满意度仍然维持于较高水平，这种变化直到6个月的随访期结束依然存在。

3.1.2 对瘢痕疙瘩的治疗效果 用于治疗瘢痕疙瘩时，采用BTXA联合糖皮质激素的治疗方式往往比使用单一药物的效果要好。Gamil等[17]将50例瘢痕疙瘩患者随机分为两组，I组患者中瘢痕疙瘩的一侧注射曲安奈德，另一侧注射BTXA，Ⅱ组患者采用曲安奈德和BTXA联合治疗的方式，共注射3次，每次间隔4周，治疗前及治疗后1个月行彩色多普勒超声检查，并且使用Stony Brook瘢痕评估量表(SBSES)对瘢痕疙瘩进行主观评估。结果，两组治疗前SBSES比较差异无统计学意义(P=0.06)，治疗后Ⅱ组比Ⅰ组评分更低(P=0.000 01)，说明疗效更好；Ⅱ组瘢痕疙瘩病变的厚度改善率为82.3%，横轴改善率为84.5%，纵轴改善率为81%，表面积改善率为91%，各项指标都高于Ⅰ组，并且在整个研究过程中，Ⅱ组没有报告任何不良反应，但在Ⅰ组中，3例(11.5%)报告了注射期间疼痛，2例(7.7%)出现类固醇侧皮肤萎缩。Rasaii等[18]进行了一项比较曲安奈德单独或联合BTXA治疗瘢痕疙瘩疗效的研究，两组在身高、血管化、柔韧性及色素沉着方面无明显差异，但与单用曲安奈德相比，加用BTXA可明显改善疼痛及瘙痒症状(P＜0.001)。柳承业等[19]用瘢痕疙瘩内注射曲安奈德（每4周1次，共5次）的方法治疗15例瘢痕疙瘩患者（A组)，另15例（B组）在与A组相同的方法治疗30 min后在瘢痕疙瘩基底部注射BTXA（每4周1次，共5次）；随访24～30个月后，A组有1例可以完全控制，3例显效，7例有效，4例无效；B组有4例可以完全控制，7例显效，3例有效，1例无效；两组患者治疗效果的差异有统计学意义（P＜0.05）；将温哥华瘢痕评分量表（VSS）评分与VAS评分相加作为总评分，治疗前A组患者瘢痕疙瘩总评分为（16.27±1.91）分，B组为（16.33±1.29）分，差异无统计学意义（t=0.01，P=0.91）；治疗后总评分分别为（11.00±2.67）分和（7.67±1.54）分，差异具有统计学意义（t=-4.18，P=0.01），显示曲安奈德联合BTXA较单用曲安奈德疗效要好。

3.2 BTXA联合激光治疗增生性瘢痕 激光治疗作为一种有效治疗瘢痕的方式已广泛应用于临床，但大多用于治疗增生性瘢痕。临床上用于增生性瘢痕治疗的激光器有很多种，根据激光介质不同，可分为气态激光、液态染料激光、固态晶体激光、半导体激光、光纤激光等；根据表皮损伤程度不同，可分为剥脱性激光和非剥脱性激光。剥脱性激光包括CO2激光和掺铒钇铝石榴石（Er：YAG）激光等。非剥脱性激光包括掺钕钇铝石榴石（Nd：YAG）激光和脉冲染料激光等[20]。

剥脱性激光的治疗原理是将高能量密度的激光作用于皮肤中的水，使瘢痕组织局部气化，以此去除表皮和真皮浅层。这一过程可以启动瘢痕组织修复程序，促进胶原重塑和规律排列，改善瘢痕的外观[21]。非剥脱性激光较剥脱性激光的损伤小、恢复快。非剥脱性激光的穿透深度正好在水分子层，因此部分热量可以传导到真皮浅层，从而刺激胶原蛋白的再生，治疗瘢痕[22]。激光破坏皮肤的角质层和表皮层而形成的微剥脱柱形成了药物渗透进入皮肤的通道，使药物的吸收和渗透都得到增强，这种方式被称为激光辅助药物递送系统。所以通过激光联合局部注射肉毒毒素的方式治疗瘢痕往往比单独使用BTXA局部注射的效果要好。

王露萍[23]观察了116例面颈部增生性瘢痕患者的激光治疗效果，其中对照组58例采用点阵CO2激光进行治疗，研究组58例采用CO2激光联合BTXA治疗。两组患者治疗后的瘢痕厚度、VSS评分和TGF-β1水平都有显著下降，并且研究组的各项指标都低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。胡太平等[24]将增生性瘢痕患者138例随机分为3组，A组采用CO2点阵激光治疗，B组采用CO2点阵激光联合复方倍他米松治疗，C组采用CO2点阵激光联合BTXA治疗，6个月后，3组中以C组总有效率最高（P＜0.05），瘢痕厚度、瘢痕面积、瘢痕评分最低（P＜0.05）；治疗后1个月，3组血清肿瘤坏死因子-α、TGF-β1和MMP-9水平均低于治疗前（P＜0.05）；治疗后12个月，C组复发率最低（P＜0.05）。可见CO2点阵激光联合BTXA比单独使用CO2点阵激光或CO2点阵激光联合复方倍他米松的疗效要好。戴杏等[25]将30例增生性瘢痕患者随机分为3组（每组10例），A组给予BTXA瘢痕内注射，B组给予超脉冲CO2点阵激光治疗，C组给予BTXA瘢痕内注射联合超脉冲CO2点阵激光治疗；随着治疗次数的增加，C组的VSS评分比A组和B组下降都要快，其差异有统计学意义（P＜0.05），同样显示采用超脉冲CO2点阵激光联合BTXA瘢痕内注射治疗增生性瘢痕比单一方法治疗疗效更好。Rahman等[26]将45例增生性瘢痕患者随机分为3组，所有参与者每隔4周接受1次Nd:YAG激光治疗（共4次），激光治疗后，第2组患者立即在瘢痕内使用曲安奈德，第3组患者立即在瘢痕内使用BTXA。所有患者在最后1个疗程后每月随访1次，共随访3个月；结果，3组患者的增生性瘢痕均有明显改善，与治疗前相比，所有变量(色素沉着除外)均有显著改善，瘙痒、疼痛和患者缓解也有显著改善，其中Nd:YAG激光联合瘢痕内注射BTXA或曲安奈德治疗增生性瘢痕的效果均比Nd:YAG作为单一治疗模式要好。

3.3 BTXA联合外用硅酮敷料防治增生性瘢痕 外用硅酮敷料在临床主要用于防治增生性瘢痕的形成，对瘢痕疙瘩的作用研究少见报道。硅酮敷料的主要成分为硅酮，硅酮是有机硅氧化物的高分子聚合物，具有化学性质稳定、无毒性、无刺激性、安全性较高、生物相容性强等优点[27]。瘢痕区域缺乏角质层的保护，表面涂抹硅酮凝胶后相当于提供了一层保护膜，可以防止灰尘、细菌等外界有害因素刺激，减少水分的流失，使瘢痕区域维持在相对湿润的状态，从而使瘢痕变软[28]。同时，皮肤组织可以被硅酮成分渗透，使内环境保持稳定，减少炎症细胞的浸润，有效缓解瘢痕的瘙痒、疼痛等症状[29]。硅酮敷料能够使陈旧性瘢痕表面角质层中水分增加，加强水溶性蛋白质及低分子量水溶性炎症混合物在瘢痕中的渗透性，导致瘢痕软化，创造了有利于皮肤再生的条件[30]。除此之外，阳光中的紫外线可以被硅酮敷料抵挡，减少瘢痕恢复期的色素沉着。

陈潇等[31]观察了100例面部整形手术后患者硅酮敷料的应用效果，其中观察组术中切口局部注射BTXA，术后用常规药物及硅酮敷料处理，与整形手术常规药物处理的对照组进行比较。结果显示，观察组术后切口VAS评分低，愈合时间短，愈合良好率高（92.0%比78.0%）；术后6个月及12个月瘢痕评价表（OSAS）中各项分值、VSS及OSAS总分均更低（P＜0.05），证明硅酮敷料联合BTXA能显著促进手术切口愈合，减轻瘢痕，对术后增生性瘢痕的产生有一定的预防作用。周海洋等[32]将90例增生性瘢痕患者随机分为3组，A组采用硅酮制剂 (倍舒痕)联合BTXA治疗，B组采用硅酮制剂（倍舒痕）治疗，C组采用BTXA治疗，比较3组患者的瘢痕治疗效果。3组患者治疗前的VSS评分差异无统计学意义（P＞0.05)；但在治疗后，A组患者 VSS量表中色泽、厚度和柔软度评分在3组中最低，差异有统计学意义（P＜0.05）。说明联合BTXA局部注射比单用硅酮敷料或BTXA对增生性瘢痕的治疗效果更好。

4 总 结

综上所述，BTXA治疗病理性瘢痕有良好的临床效果，且与其他单一的治疗方法相比，联合应用BTXA的治疗往往可以获得更好的疗效。因此，对于病理性瘢痕的处理，联合BTXA的治疗方式值得推广。