赵晓文

（石家庄四药有限公司，河北石家庄 052160）

氟氧头孢钠（Flomoxef Sodium）是日本盐野义制药株式会社开发的氧头孢烯类广谱抗生素。其特点是对革兰氏阴性阳性菌及厌氧菌均有较好的抗菌活性，是一个高效、安全的抗生素，特别是对金黄色葡萄球菌与表皮葡萄球菌感染具有良好的临床疗效[1-2]。本品为白色至浅黄白色粉末或冻干物。无臭，极易溶于水或甲醇，溶于乙醇或无水乙醇，几乎不溶于乙醚。分子式C15H17F2N6NaO7S2，分子量518.45，分子结构式如图1所示。

图1 氟氧头孢钠结构式Fig.1 The structure of flomoxef sodium

氧头孢烯类药物行政保护期在2005年结束，该类产品也成了人们关注的焦点，但直至目前关于氟氧头孢的合成有关报道很少，尤其是氟氧头孢钠结晶工艺国内外研究采用冻干法为主[3-6]，关键工艺和操作条件涉及较少，难以为工业化提供有效的参考数据。本文在氟氧头孢钠溶析结晶报道的基础上，参考相关合成文献[7-10]，进行了氟氧头孢钠的合成及结晶工艺研究，并成功实现了溶析结晶方法制备氟氧头孢 钠。

2 实验部分

2.1 实验设计

实验采用氟氧头孢中间体7α-甲氧基7β-（二氟甲基硫基）乙酰氨基-3-（1-羟乙基-1H-四氮唑基-5-巯甲基）-3-氧头孢烯（2）为原料，经过酸化，加入成盐剂直接制备氟氧头孢钠（1）的方法，制备步骤为：在一定温度条件下，将氟氧头孢中间体（2）和酸化剂加入到溶媒中进行成酸反应，水洗、萃取、过滤、洗涤，合并滤液，加入成盐剂及溶析剂，加入晶种后养晶，再加入析剂结晶；通过过滤、洗涤、干燥得目标产品氟氧头孢钠。

2.2 合成线路

见图2。

图2 氟氧头孢合成路线Fig.2 The synthetic route of flomoxef sodium

2.3 实验过程

2.3.1 实验及检测主要设备仪器

电动机械搅拌器：德国IKA-Rw20；pH 值计：梅特勒托利多E20；低温恒温水浴反应槽：东京理化OSL-1400；高效液相色谱仪：岛津LC-10A；色谱柱：依利特Hypersil ODS2，规格4.6 mm×200 mm，5 μm。

2.3.2 反应阶段

在氮气保护下向反应罐加入50 g 二氯甲烷搅拌降温至-20 ℃，加入氟氧头孢中间体（2）5 g 后，加入7.2 g 四氯化钛反应，反应180 min，反应结束后加入乙酸乙酯40 g，使用5%碳酸氢钠水溶液调节pH 值=5～7，萃取分相，物料萃取到水相中，在水相中加入盐酸调节pH 值=1.0～2.0，加入乙酸乙酯20 g，将物料萃取到乙酸乙酯相中，乙酸乙酯相加入无水硫酸镁2 g，活性炭0.2 g，脱色除水30 min，过滤，用10 g 乙酸乙酯洗涤后合并反应液及洗液，控温0～10 ℃。

2.3.3 结晶阶段

室温下称取成盐剂异辛酸钠1.4 g，加入50 g溶析剂进行溶解，慢慢加入成盐剂的同时缓慢滴加溶析剂，结晶液略显浑浊时加入晶种0.04g，养晶30～120 min。用时120 min 将剩余的成盐剂溶液及溶析剂同时加入结晶液中，养晶60～360 min，过滤，用15 g 溶析剂洗涤，干燥240 min，得到白色固体，即氟氧头孢钠（1）。

3 结果与讨论

3.1 溶析剂的选择

溶析结晶是利用被分离物质与溶剂分子间相互作用力的差异，通过改变溶剂的性质（即加入一种能与溶剂互溶而与溶质不互溶的溶析剂）使溶质分子最大限度地从溶剂中晶析出来的过程[11]。氟氧头孢酸在乙酸乙酯中溶解度很大，选择乙酸乙酯作溶剂；而通过实验确定氟氧头孢钠在二氯甲烷、丁酮中的溶解度很小，可以选作溶析剂，用于析晶。通过表1 数据对比，溶析剂采用丁酮与二氯甲烷混合液，晶体粒度均一，同时作为成盐剂的溶解液和成品洗涤液。

表1 溶析剂参数优化Tab.1 Optimization of solubilizer parameters

3.2 溶析结晶温度的选择

溶析结晶过程是一个复杂的多相传热、传质过程，温度是控制结晶成核和晶体生长的一个重要因素[12]。温度升高，成核与晶体生长的速率都会升高，但头孢类产品一般对温度较为敏感，结晶温度高对其纯度及产品颜色影响大，实验数据见表2。通过对比不同温度对结晶液纯度和颜色的影响，确定结晶温度在0～5 ℃条件下结晶最为理想。

表2 结晶温度参数优化Tab.2 Optimization of crystallization temperature parameters

3.3 溶析剂加入方式、搅拌速度和晶种加入点对晶体粒度的影响

溶析剂的流加速率是控制溶析结晶过程过饱和度大小的主要操作因素，溶析剂加入过快，析晶过快，晶体粒度细小；结晶温度相对较低也是晶体粒度较小的一个原因，因此，在结晶温度相对较低的情况下，采用分段加入溶析剂，增加养晶时间来调整晶体粒度的生长。

搅拌转速是工业结晶过程中一个非常重要的操作因素，对结晶成核与晶体生长都有影响。工业结晶过程一般都有搅拌桨来保证一定水平的混合，搅拌转速过低，析出的晶体不能均匀悬浮在母液中，局部过饱和度增大，对结晶过程的传热、传质都不利；搅拌转速过高，晶浆内流体剪应力增大，易二次成核，致使产品的粒度分布不均匀。本文通过高（500 r/ min）、中（300 r/min）、低（150 r/min）三种搅拌转速进一步验证，低速搅拌既能对结晶体系搅拌均匀，又能控制晶体粒度相对较大。

加晶种控制结晶在溶析结晶过程中被广泛应用[13]，是一种有效提高结晶产品质量的手段，解决了工业结晶界成核速率过高、晶核数目难以控制的难题。本文晶种在略显浑浊时加入，低速搅拌，所得产品晶体粒度大，流动性好，利于分装。实验现象及数据见表3。

表3 加入方式、搅拌速度、晶种加入方式参数优化Tab.3 Optimization of addition mode，stirring speed and seed addition mode

3.4 成盐剂的选择

在氟氧头孢酸成盐过程中，本文选择使用异辛酸钠为成盐剂，因为异辛酸钠为有机钠盐，在溶析剂丁酮及二氯甲烷中有一定溶解度；无需溶剂水的引入，由于水的引入在氟氧头孢钠溶析结晶中难以去除，影响产品质量；因此我们选择异辛酸钠为成盐剂，而放弃碳酸氢钠，氢氧化钠，碳酸钠等无机碱成盐剂。

3.5 工艺验证

通过上述结晶过程参数完成三批实验，实验结果与冻干样品数据对比结果如表4所示。

表4 实验样品数据表Tab.4 Datas sheet of experiment sample

通过表4 可知，采用溶析结晶工艺制备样品质量明显优于冻干工艺样品，分析原因是冻干工艺没有进一步除杂能力，氟氧头孢酸中杂质和转化成钠盐过程所产生的杂质都将残留在最终产品中。

4 结论

实验通过对氟氧头孢钠的性质以及工艺的研究，开发出溶析结晶技术：结晶温度0～5 ℃、搅拌转速150 r/min、溶析剂分段加入、料液略显浑浊加入晶种。该结晶工艺制备样品晶体粒度大，易于干燥，利于分装。经高效液相色谱检测，样品质量能达到较高水平，纯度平均达到99.88%以上，单一杂质平均0.07%。且该工艺相对于冻干工艺，除杂能力强，工艺操作简单，适于产业化转化，具有广泛的应用前景。