【摘要】 目的：比較不同剂量非布司他联合依托考昔、别嘌呤醇对高尿酸血症合并痛风患者的疗效。方法：选取2018年4月-2020年4月本院收治的85例高尿酸血症合并痛风患者。按电脑随机数字表法将其分为低剂量组（n=42）与高剂量组（n=43）。两组均予以非布司他、依托考昔、别嘌呤醇联合方案治疗，其中低剂量组非布司他剂量为40 mg/d，高剂量组非布司他剂量为80 mg/d。两组依托考昔与别嘌呤醇给药剂量一致。对比两组治疗前后血管内皮素-1、血尿酸、血清IL-6及hs-CRP水平;对比两组临床疗效与不良反应发生情况。结果：低剂量组治疗总有效率为97.62%，与高剂量组的95.35%比较，差异无统计学意义（P>0.05）。两组治疗后血管内皮素-1与血尿酸水平均低于治疗前（P<0.05）;治疗前后两组间血管内皮素-1与血尿酸水平比较，差异均无统计学有意义（P>0.05）。低剂量组不良反应发生率为9.52%，低于高剂量组的30.23%（P<0.05）。治疗前后两组间血清IL-6及hs-CRP水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。结论：不同剂量非布司他联合依托考昔、别嘌呤醇治疗高尿酸血症合并痛风患者的效果均较佳，且对IL-6、hs-CRP、血管内皮素-1、血尿酸水平的影响程度相当，但低剂量非布司他可有效降低不良反应的发生。

【关键词】 高尿酸血症 痛风 非布司他 依托考昔 别嘌呤醇

Comparison of Different Doses of Febuxostat Combined with Etoricoxib and Allopurinol in the Treatment of Hyperuricemia Complicated with Gout/ZHU He. //Medical Innovation of China， 2021， 18（34）： 0-055

[Abstract] Objective： To compare the efficacy of different doses of Febuxostat combined with Etoricoxib and Allopurinol in hyperuricemia complicated with gout. Method： A total of 85 patients with hyperuricemia complicated with gout admitted to our hospital from April 2018 to April 2020 were selected. They were divided into low-dose group （n=42） and high-dose group （n=43） by computer random number table method. Both groups were treated with Febuxostat， Etocoxib and Allopurinol combined regimen， with Febuxostat dose of 40 mg/d in the low-dose group and 80 mg/d in the high-dose group. The dose of Etocoxib and Allopurinol was the same in both groups. The levels of endothelin-1， serum uric acid， IL-6 and hs-CRP were compared between the two groups before and after treatment. The clinical efficacy and adverse reactions of the two groups were compared. Result： The total effective rate of low-dose group was 97.62%， and there was no statistical difference compared with 95.35% of high-dose group （P>0.05）. After treatment， the levels of vascular endothelin-1 and serum uric acid in two groups were lower than those before （P<0.05）. There were no significant differences in endothelin-1 and serum uric acid levels between the two groups before and after treatment （P>0.05）. The incidence of adverse reactions in low-dose group was 9.52%， which was lower than 30.23% in high-dose group （P<0.05）. There were no significant differences in serum IL-6 and hs-CRP levels between two groups before and after treatment （P>0.05）. Conclusion： Different doses of Febuxostat combined with Etecoxib and Allopurinol have better effects in the treatment of hyperuricemia complicated with gout， and have similar effects on IL-6， hs-CRP， endothelin-1 and serum uric acid levels， but low doses of Febuxostat can effectively reduce the occurrence of adverse reactions.

[Key words] Hyperuricemia Gout Febuxostat Etoricoxib Allopurinol

First-author’s address： Shenyang Jishuitan Hospital， Shenyang 110000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.34.012

高尿酸血症属于临床上较为常见的一种代谢型疾病，机体尿酸排泄异常和/或嘌呤代谢异常是该病的重要发病机制[1-2]。目前，临床上针对该病的治疗以药物治疗为主，传统药物为嘌呤醇，该药可有效降低尿酸的水平，促进患者血管内皮功能的改善，然而单纯应用该药可能导致机体出现一系列不良反应，继而影响临床疗效[3]。依托考昔是一种非甾体消炎药，可发挥解热、镇痛、消炎等作用，是临床上广泛用以治疗痛风的药物之一[4]。非布司他则是近年来所开发的一种新型降尿酸药物，具有较明显的降尿酸作用[5]。鉴于此，本文通过比较不同剂量非布司他联合依托考昔、别嘌呤醇对高尿酸血症合并痛风患者的疗效，旨在探寻最佳用药方案，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年4月-2020年4月本院收治的85例高尿酸血症合并痛风患者。纳入标准：（1）符合中华医学会提出的高尿酸血症合并痛风相关诊断标准[6];（2）均为成年人，男女不限;（3）血尿酸水平在420 μmol/L以上;（4）入组前尚未接受相关治疗。排除标准：（1）心、肝、肾等脏器发生严重病变者;（2）合并严重感染性疾病者;（3）自身免疫功能缺陷者;（4）妊娠期或哺乳期女性;（5）意识障碍或合并精神疾病者。将患者按电脑随机数字表法分为低剂量组（n=42）与高剂量组（n=43）。所有患者及家属均知情同意并签署知情同意书，本研究已经医院伦理委员会批准。

1.2 方法 低剂量组予以口服非布司他（生产厂家：江苏万邦生化医药集团有限责任公司，批准文号：国药准字H20130058，规格：40 mg）40 mg/d;同时予以口服依托考昔（生产厂家：Frosst Iberica SA，批准文号：国药准字J20180057，规格：60 mg）

120 mg/次，1次/d，口服别嘌呤醇（生产厂家：江苏万邦生化医药集团有限责任公司，批准文号：国药准字H20041338，规格：0.25 g），0.25 g/次，3次/d。高剂量组予以非布司他80 mg/d，同时予以依托考昔与别嘌呤醇，给药方式及剂量均与低剂量组相同。两组均进行为期24周的治疗。

1.3 观察指标与判定标准 （1）比较两组临床疗效。显效：治疗后临床症状基本消失，且血尿酸水平基本恢复正常;好转：治疗后临床症状有所改善，且血尿酸水平明显降低;无效：治疗后临床症状及血尿酸水平均无改善，甚至恶化[7]。总有效=显效+好转。（2）比较两组治疗前后血管内皮素-1、血尿酸、白细胞介素-6（IL-6）及超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平。分别于治疗前后采集两组晨起静脉血3 mL，以10 cm为离心半径，3 500 r/min为离心速率，进行10 min的离心处理。获取血清保存在-80 ℃冰箱中备用待测。采用酶联免疫吸附法检测内皮素-1、血尿酸、IL-6及hs-CRP水平，具体操作以试剂盒说明书为准，相关试剂盒由武汉博士德生物科技有限公司提供。（3）比较两组不良反应发生情况，包括恶心呕吐、剥脱性皮炎以及肝功能受损等。

1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 低剂量组男23例，女19例;年龄21～59岁，平均（38.10±8.47）岁;病程1～6年，平均（3.45±0.84）年;体质量指数19～32 kg/m2，平均（23.01±2.35）kg/m2。高剂量组男24例，女19例;年龄21～59岁，平均（38.20±8.50）岁;病程1～6年，平均（3.47±0.83）年;体质量指数19～32 kg/m2，平均（23.05±2.37）kg/m2。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组临床疗效比较 低剂量组治疗总有效率为97.62%，与高剂量组的95.35%比较，差异无统计学意义（字2=0.322，P=0.571），见表1。

2.3 两组治疗前后血管内皮素-1与血尿酸水平比较 两组治疗后血管内皮素-1与血尿酸水平均低于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05）;治療前后两组间血管内皮素-1与血尿酸水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.4 两组不良反应发生情况比较 低剂量组不良反应发生率为9.52%，低于高剂量组的30.23%（字2=5.695，P=0.017），见表3。

2.5 两组治疗前后IL-6与hs-CRP比较 治疗前后两组IL-6与hs-CRP水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表4。

3 讨论

目前普遍认为饮食结构、遗传、年龄、药物以及性别等因素可能和高尿酸血症密切相关[8-10]。有研究报道显示，高尿酸血症属于血管内皮功能损伤的重要因素之一，其中尿酸作为炎症反应的关键参与者之一，可促进低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的氧化改变，促进血小板聚集与黏附，有助于机体内氧自由基的形成，刺激脂质的过氧化改变，可对粥样斑块的形成起到积极促进作用，是临床上用以预测心血管事件的关键因素[11-12]。同时，降低血尿酸水平是临床上治疗高尿酸血症的重要目标[13]。

本研究结果显示，低剂量组治疗总有效率为97.62%，与高剂量组的95.35%比较，差异无统计学意义（P>0.05），说明不同剂量的非布司他联合依托考昔、别嘌呤醇治疗方案应用于高尿酸血症合并痛风的治疗中效果相当。究其原因，别嘌呤醇属于临床上广泛用以治疗痛风的重要药物之一，可对黄嘌呤脱氢酶以及黄嘌呤氧化酶的形成产生抑制作用，进一步抑制次黄嘌呤-黄嘌呤-尿酸的转化过程，进一步发挥降尿酸作用。非布司他的主要有效成分为黄嘌呤氧化镁抑制剂，可减少血循环中尿酸的含量，且不会对嘧啶等其他酶产生影响，继而可发挥显著的降尿酸作用[14-16]。依托考昔属于选择性COX-2抑制剂，可有效抑制前列腺素的合成，预防血小板的聚集以及黏附。此外，低剂量组不良反应发生率低于高剂量组（P<0.05），这反映了低剂量非布司他联合依托考昔、别嘌呤醇可显著减少不良反应的发生。究其原因，低剂量非布司他可在一定程度上减轻患者的肝脏负担，进一步减少因肝功能受损导致的一系列不良反应，继而增加临床用药的安全性[17-18]。其中赵艳红[19]研究指出：低剂量非布司他和嘌呤醇用药治疗高尿酸血症合并痛风患者的不良反应发生率为5.5%，低于高剂量组给药组的25.0%，两组不良反应发生率均低于本研究结果。导致上述差异发生的主要原因可能和入选对象差异以及给药方式有所不同有关[20]。因此，在今后的研究中应当增大样本量，开展多中心对照试验，以获取更为准确、可靠的数据。另外，尿酸沉积于关节周围会导致内皮细胞的激活，单核巨噬细胞吞噬尿酸结节促进免疫因子的合成、释放，进一步导致免疫反应以及炎症反应发生，最终促使患者血清炎症因子水平的升高。而本研究结果显示，治疗前后低剂量组与高剂量组血清IL-6及hs-CRP水平对比，差异均无统计学意义（P>0.05）。分析原因，可能是两组降尿酸作用相当。

综上所述，不同剂量非布司他联合依托考昔、别嘌呤醇治疗高尿酸血症合并痛风患者的效果均较佳，且对IL-6、hs-CRP、血管内皮素-1、血尿酸水平的影响程度相当，但低剂量非布司他可有效降低不良反应的发生，安全性更高。

参考文献

[1] Sumpter N A，Saag K G，Reynolds R J，et al.Comorbidities in gout and hyperuricemia：causality or epiphenomena[J].Curr Opin Rheumatol，2020，32（2）：126-133.

[2] Hoque K M，Dixon E E，Lewis R M，et al.The ABCG2 Q141K hyperuricemia and gout associated variant illuminates the physiology of human urate excretion[J].Nat Commun，2020，11（1）：2767-2768.

[3]张卓君，孙颖，杨晓凌，等.萆薢分清丸联合别嘌醇治疗痛风患者高尿酸血症的临床疗效和安全性[J].复旦学报（医学版），2020，47（2）：245-250.

[4]陆玉鹏，李义凯，李益军，等.痛风定胶囊联合非布司他对高尿酸血症患者炎性因子的影响及其疗效[J].中国生化药物杂志，2016，23（1）：59-61.

[5]池向耿，蔡琪，王天，等.不同剂量非布司他联合枸橼酸钾缓释片对痛风伴高尿酸血症肾结石患者微炎状态、血管内皮细胞功能的影响[J].陕西医学杂志，2020，49（12）：1665-1668.

[6]唐宇.非布司他联合痛风定胶囊对高尿酸血症患者炎性因子的影响[J].现代中西医结合杂志，2017，26（7）：737-739.

[7]舒涛，蒋中才，高代丽.不同剂量非布司他对痛风伴高尿酸血症患者血尿酸水平及血清ET-1、NO和MPO的影响[J].解放军医药杂志，2017，29（4）：106-108，112.

[8] PAN Z，HUANG M K，FANG M，et al.Socioeconomic differences in hyperuricemia and gout：a systematic review and meta-analysis[J].Endocrine，2020，69（2）：286-293.

[9] Ebrahimpour-Koujan S，Saneei P，Larijani B，et al.Consumption of sugar sweetened beverages and dietary fructose in relation to risk of gout and hyperuricemia：a systematic review and meta-analysis[J].Crit Rev Food Sci Nutr，2020，60（1）：1-10.

[10] Ito S，Torii T，Nakajima A，et al.Prevalence of gout and asymptomatic hyperuricemia in the pediatric population：a cross-sectional study of a Japanese health insurance database[J].BMC Pediatr，2020，20（1）：481-483.

[11]王天，陈桃，蔡琪，等.非布司他联合枸橼酸钾缓释片治疗痛风及高尿酸血症肾结石疗效[J].实用医学杂志，2020，36（2）：224-228.

[12]孙昌友，柳青，李清，等.痛风伴高尿酸血症应用非布司他治疗效果及其对QOL评分的影响[J].武警医学，2018，29（11）：1021-1023.

[13]魏晓岩，李迎婕，赵学慧，等.不同剂量非布司他治疗高尿酸血症伴痛风的效果观察及对机体炎性因子、血管内皮损伤因子的影响[J].临床误诊误治，2019，32（10）：27-32.

[14]朱峰.不同剂量非布司他治疗痛风伴高尿酸血癥及肾功能不全患者疗效及安全性观察[J].浙江医学，2017，39（2）：1927-1929.

[15]车源霞，晏晨.不同剂量非布司他对痛风伴高尿酸血症患者血清ET-1、血尿酸、MPO及NO水平的影响[J].中国老年学杂志，2020，40（17）：3621-3623.

[16]陶小军，金星，陶沙，等.不同剂量非布司他对痛风伴高尿酸血症的效果及对内皮素-1水平的影响[J].中国全科医学，2014，17（2）：170-172.

[17]全璟平，陈峰.非布司他治疗痛风伴高尿酸血症的有效性及安全性评价[J].山西医药杂志，2021，50（5）：722-724.

[18]陈光亮，周媛凤，张颖.治疗痛风和高尿酸血症药物研究进展[J].中国临床药理学与治疗学，2017，22（1）：104-109.

[19]赵艳红.非布司他和别嘌呤醇治疗原发性痛风疗效和安全性的比较[J].浙江医学，2018，40（10）：1088-1090.

[20]刘华山.非布司他治疗伴有高尿酸血症痛风患者的疗效及对相关炎性因子的影响[J].中国医学创新，2019，16（10）：66-70.

（收稿日期：2021-11-02）

①沈阳积水潭医院 辽宁 沈阳 110000

通信作者：朱贺