毛娟娟 于盈 杨亦德 程伟松 金茜

[摘要] 目的 验证可达灵所致肝损伤，分析肝损伤的特点，为临床安全用药提供参考。 方法 选择2014年1月至2020年1月在我院感染科收治的服用可达灵致肝损伤的病例作为研究对象，对其基本资料、临床特征及用药前后转氨酶、胆红素等数据进行统计分析。 结果 共收治20例可达灵致肝损伤患者，年龄46～76岁，60岁以上患者13例（65.00%），女13例（65.00%），在服用可达灵3～12周后出现肝损伤，损伤类型以肝细胞型肝损伤为主。其中仅6例患者有黄疸、恶心及疲劳不适等临床表现，所有患者经护肝治疗症状消失，肝功能恢复正常。 结论 可达灵可致患者发生肝损伤，多数患者无明显临床症状，故服用可达灵期间应密切监测肝功能，以便及时发现肝损伤并处理。

[关键词] 可达灵;肝损伤;脂肪肝;临床应用

[中图分类号] R575.1          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2021）03-0101-03

Clinical analysis of Liver injury induced by kedaling

MAO Juanjuan1   YU Ying1   YANG Yide1   CHENG Weisong2   JIN Qian1

1.Department of Infectious Diseases， Taizhou Municipal Hospital in Zhejiang Province， Taizhou   318000， China; 2.Department of Urology， Taizhou Municipal Hospital in Zhejiang Province， Taizhou   318000， China

[Abstract] Objective To verify the liver injury caused by Kedaling， analyze the characteristics of liver injury， and provide reference for clinical safe medication. Methods The cases of liver injury caused by Kedaling in our hospital′s department of infectious diseases from January 2014 to January 2020 were selected as the research objects. The basic data， clinical characteristics，transaminase and bilirubin before and after medication were statistically analyzed. Results A total of 20 patients with liver injury caused by Kedaling were admitted， aged between 46-76 years old， 13 patients （65.00%） over 60 years old， 13 female patients（65.00%）. Liver injury occurred after taking Kedaling for 3-12 weeks. The injury type was mainly hepatocellular liver injury. Only 6 patients had clinical manifestations such as jaundice， nausea， fatigue and discomfort， these symptoms were disappeared after liver-protecting treatment and the liver function was recovered. Conclusion Kedaling can cause liver injury in patients， and most patients have no obvious clinical symptoms. Therefore， liver function should be closely monitored during the administration of Dacron， in order to detect and deal with liver damage in time.

[Key words] Kedaling; Liver injury; Fatty liver; Clinical application

藥物性肝损伤（Drug induced liver injury，DILI）是指药物在使用过程中因药物本身或其代谢产物所导致的肝脏损伤，轻者停药后即可恢复，严重者可造成肝衰竭甚至死亡。它是我国非感染性肝病的第二大病种，是欧美国家急性肝衰竭的首要病因[1-2]。近年来，我国草药和膳食补充剂（Herbals and dietary supplements，HDS）相关DILI的发病数明显上升[3-4]。因此，中草药相关的肝损伤引起临床重视，需要及时发现并研究其发病机制，更好地预防DILI的发生。笔者在临床工作中发现部分患者服用可达灵片后出现肝损伤，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年1月至2020年1月因服用可达灵片（浙江康恩贝制药股份有限公司，规格型号：2.4 mg×45片，批准文号：国药准字Z20044361）致肝损伤在我院接受治疗的病例作为研究对象。所有病例均符合药源性急性肝损伤（RUCAM）评估量表的判断标准[5]。

1.2 方法

提取并分析患者性别、年龄、症状（尿黄、乏力、腹胀）、肝损伤出现时间、处理及预后等有效信息。比较服药前后检验结果转氨酶（速率法检测）、胆红素（钒酸盐法检测）、清蛋白（溴甲酚绿法检测）的差异。20例患者中伴有脂肪肝的分为伴脂肪肝组，无脂肪肝患者作为对照组，比较两组肝损程度有无差异。

1.3 DILI分型标准[6]

肝细胞损伤型：ALT≥3 U/L，且R≥5;胆汁淤积型：ALP≥2 U/L，且R<2;混合型：ALT≥3 U/L，ALP≥2 U/L，且2≤R<5。若ALT和ALP达不到上述标准，则称为“肝脏生化学检查异常”。R=（ALT实测值/ALT正常值上限）/（ALP实测值/ALP正常值上限）。

1.4 统计学处理

所有数据均采用SPSS 20.0统计学软件进行统计分析。对服药前后转氨酶（ALT、AST、γ-GT）、胆红素、清蛋白的数值行t检验。对伴脂肪肝组与对照组转氨酶（ALT、AST、γ-GT）值行t检验，对伴脂肪肝组与对照组胆红素数值行非参数秩和检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

20例肝损伤患者中，年龄46～76岁，平均（62.90±8.60）岁;其中女13例（65.00%），其余为男性。20例患者中13例同时服用他汀类药物，5例有长期饮酒史。病例资料见表1。患者性别与年龄分布见表2。

2.2 可达灵应用后出现肝损伤时间

20例患者均口服可达灵片，使用方法均为7.2 mg，每日3次。应用可达灵出现肝损伤最短时间为用药21 d，最长约90 d。可达灵出现肝损伤发生时间见表3。

2.3 可达灵致肝损伤的分型

根据DILI分型标准，20例患者中，肝细胞型肝损伤有15例，胆汁淤积型肝损伤1例，混合型肝损伤4例。

2.4 可达灵应用后的肝损伤特点

可达灵应用后可出现明显肝损伤，主要表现为转氨酶（ALT、AST、γ-GT）的明显升高，与用药前比较，差异有统计学意义（P<0.05）。伴有脂肪肝患者肝损伤程度与对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。胆红素明显升高者1例，但胆红素及清蛋白在用药前后变化比较，差异无统计学意义（P>0.05）。可达灵应用前后指标变化见表4。伴脂肪肝患者与无脂肪肝患者组比较见表5。

2.5 治疗及转归

20例患者出现肝损害后，均停止使用可达灵，给予保肝、降酶等对症治疗。20例肝损伤痊愈，其中1例患者先后2次服用可达灵均出现肝损。

3 讨论

可达灵片是延胡索经加工制成的中成药，其主要成分是脱氧延胡索碱与延胡索乙素，具有保护脑缺血损伤、抗心肌缺血、抗血栓形成、改善微循环、降压等药理作用[7-8]。近年来可达灵片在治疗冠心病、心绞痛、急性心肌梗死等疾病的临床应用越来越多，但对于其引起的肝损伤少有人关注，至今仅有一个可达灵致肝损伤的个案报道[9]，因此本研究收集了20例可达灵致肝损伤患者病例，分析其临床特征，为临床中医生更加合理使用该药提供了依据。

本研究通过对收集的20例可达灵致肝损伤临床病例进行分析，发现服用可达灵后患者可出现明显肝功能异常，出现肝损伤最短时间为用药21 d，最长约90 d，多数在1～2个月之间（45.00%），且多数患者无明显临床症状，少数伴有乏力、腹胀、尿黄，故在临床使用可达灵过程中，应嘱患者定期监测肝功能，尤其注意用药患者服用该药1～2个月后的肝功能情况。通过分析这20例患者性别及年龄组成，发现其中女13例，占65.00%，这可能与女性的药酶活性低于男性或对药物的敏感性高于男性有关。年龄≥60岁的老年患者13例，占70.00%，考虑跟老年患者肝脏合成代谢功能减退、代谢酶活性和机体抵抗力降低有关。故本研究推测老年女性患者服用可达灵后更易发生肝损伤。因此临床医生应更加关注老年女性患者的肝功能。

通过分析这20例患者肝功能情况，发现可达灵致肝损伤实验室检查表现为转氨酶升高，个别患者合并出现胆红素的升高，故肝损伤类型多为肝细胞型肝损伤。但目前对其肝损伤的机制了解还具有局限性。药物性肝损伤发病机制复杂，主要为直接肝毒性及特异质肝毒性、线粒体损伤、炎症反应等，也可以是多重损伤综合作用的结果[10-12]。近年来，可达灵主要成分延胡索的研究多集中于延胡索乙素以及左旋延胡索乙素其化学成分、药理作用、临床应用等方面，但对其他化学成分以及其毒副作用的研究很少[13-14]。故目前可达灵致肝损伤的机制仍不明确，需要进一步的研究。药物性肝损伤的治疗首先停用相关药物，同时给予降酶等治疗[15]，对于是否使用激素仍存争议[16-17]。肝衰竭病情较重患者接受人工肝系统支持（如血浆置换）治疗或肝移植[18]。本研究的20例患者在发现肝损伤后均立即停用可达灵，给予保肝、降酶、退黄等对症治疗后均痊愈。

本研究中，有13例患者在使用可达灵前长期服用他汀类药物，研究已证实[19-20]，他汀类降脂药物具有肝损伤等不良反应，尤其以无症状性肝ALT升高比例相对较高，在服用该类药过程中患者监测肝功能均无明显异常，但联合服用可达灵片后出现明显肝损伤，追踪痊愈患者后续用药情况，部分患者继续使用他汀类药物，肝功能均正常，支持可达灵与肝损伤存在因果关系。本实验显示该类患者的肝损伤程度与未服药他汀类药物的肝损伤程度差异无统计学意义。本研究還发现，伴有脂肪肝（酒精性或非酒精性）的患者服用可达灵后转氨酶及胆红素均数水平均高于非脂肪肝组，但差异无统计学意义，考虑与本研究样本量少有关，日后需进一步探索研究。

綜上所述，本研究证实可达灵可导致肝损伤。老年女性患者可能更易发生肝损伤，本研究发现患者服用可达灵后在3周至3个月时易出现肝损伤，建议在用药早期加强临床观察，用药后2～3周内主动监测肝功能，一旦发现肝功能异常，及时停药并给予对症治疗。伴有脂肪肝的患者应谨慎使用可达灵，如必须使用，需密切监测肝功能。最新研究发现肝脏芯片技术能够识别物种间药物代谢和毒性的差异，快速有效的进行药物肝毒性筛选，降低肝损的发生[21]。希望该项技术日后能在临床推广使用，减少药物性肝损的发生。

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（收稿日期：2020-08-11）