黄若妃 陈天喜 吕静平 夏静瑶 徐琳琳

[摘要] 目的 探討2型糖尿病（T2DM）患者外周血可溶性白介素-2（sIL-2R）水平与糖尿病肾病（DN）的相关性。 方法 选取2018年9月至2019年7月在我院内分泌科收治的T2DM患者327例，其中正常蛋白尿（NA）组190例、微量白蛋白尿（MA）组87例、大量白蛋白尿（OA）组50例。检测并比较三组患者年龄、性别、体质量指数（BMI）、糖化血红蛋白（HbA1c）、病程、外周血sIL-2R、血肌酐、肾小球滤过率（eGFR）、尿白蛋白/肌酐比值（UACR）水平差异。对比三组患者外周血可溶性白介素-2（sIL-2R）的水平差异，研究外周血可溶性白介素-2（sIL-2R）对糖尿病肾病的影响。 结果 血清sIL-2R在NA组、MA组及OA组中水平依次升高，组间比较及组内两两比较，差异均有统计学意义（P<0.05或P

[关键词] 糖尿病肾病;可溶性IL-2受体;糖尿病;炎症反应

[中图分类号] R587.1          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2021）03-0025-04

Correlation between serum soluble IL-2 receptor level and diabetic nephropathy in the patients with Type 2 diabetes mellitus

HUANG Ruofei   CHEN Tianxi   LYU Jingping   XIA Jingyao   XU Linlin

Department of Endocrinology， Yongkang First People′s Hospital in Zhejiang Province， Yongkang   321300， China

[Abstract] Objective To explore the correlation between soluble interleukin-2（sIL-2R） level in peripheral blood and diabetic nephropathy（DN） in the patients with Type 2 diabetes mellitus（T2DM）. Methods A total of 327 patients with T2DM admitted to and treated in Department of Endocrinology of our hospital from September 2018 to July 2019 were selected， including 190 patients in the normal albuminuria（NA） group， 87 patients in the microalbuminuria（MA） group and 50 patients in the massive albuminuria（OA） group. The differences among the three groups of patients were examined through the comparison of age， sex， body mass index（BMI）， glycosylated hemoglobin（HbA1c）， course of disease， sIL-2R in peripheral blood， serum creatinine， glomerular filtration rate（GFR）， urinary albumin/creatinine ratio（UACR） levels. The levels of soluble interleukin-2（sIL-2R） in peripheral blood of the three groups of patients were compared for the study of the effect of soluble interleukin-2（sIL-2R） in peripheral blood on DN. Results The level of serum sIL-2R in the NA group， MA group and OA group increased in turn， and the differences were all significant no matter among the groups or within each group（P<0.05 or P<0.01）. Multiple stepwise regression analysis showed that the course of disease and sIL-2R were independent influencing factors of ACR（P<0.01）. Conclusion The level of sIL-2R in peripheral blood is an independent influencing factor of DN，which further confirms that cellular immunity may participate in the occurrence and development of DN.

[Key words] Diabetic nephropathy; Soluble IL-2 receptor; Diabetes mellitus; Inflammatory reaction

糖尿病作为常见的慢性非传染性疾病，其患病率、致残率和病死率在慢性病中居第三位。我国患者人数已居全球首位，截止2011年初，我国18岁及以上人群样本中，糖尿病发病率为11.6%，约有1.139亿患者[1]。糖尿病肾病（Diabetic nephropathy，DN）是糖尿病常见并发症，20%～40%的2型糖尿病患者最终会发展成糖尿病肾病，其主要特征为持续的蛋白尿、肾功能进行性减退以及较高的心血管疾病发病率和死亡率[2]。美国数据库研究显示，糖尿病肾病的全因死亡率为31.1%，心血管死亡率为19.6%[3]。晚期糖基化终末产物（Advanced glycationend products，AGEs）导致的炎症反应是糖尿病肾病的发生发展的重要机制[4]，但具体机制尚有待研究。基础研究显示AGEs能促进CD4+T细胞分化，加重炎症反应[5]。因此本研究推测CD4+T细胞参与了DN的发生发展。而CD4+T细胞的活化、炎症反应与外周血可溶性IL-2受体（sIL-2R）水平密切相关[6]。本研究通过比较2型糖尿病（T2DM）患者不同蛋白尿水平状态下血清可溶性IL-2受体水平的变化，探讨sIL-2R与DN的相关性及其可能的致病机制，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

随机选取2018年9月至2019年7月永康市第一人民医院内分泌科收治的2型糖尿病患者327例。其中男195例，女132例，平均年龄（59.69±13.15）岁。纳入标准[7]：诊断标准依据2017版中国2型糖尿病防治指南（采用WHO1999糖尿病诊断、糖代谢分类标准），入选对象对本研究有知情权并在同意书上签字。排除标准[8-9]：其他肾病史、合并自身免疫疾病、免疫抑制状态、恶性肿瘤、严重肝功能损伤、感染等其他可引起sIL-2R水平升高的疾病。依据尿白蛋白/肌酐比值（Albumin to creatinine ratio，ACR）将T2DM患者分成三组：ACR<30 mg/g Cr的正常白蛋白尿（NA）组;30 mg/g≤ACR≤300 mg/g Cr的微量白蛋白尿（MA）组;ACR>300 mg/g Cr的大量白蛋白尿（OA）组。其中正常蛋白尿（NA）组190例、微量白蛋白尿（MA）组87例、大量白蛋白尿（OA）组50例。本研究经本院医学伦理委员会批准且患者知情同意。各组研究对象一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

1.2 方法

根据ACR将糖尿病患者分为三组，收集并记录所有受试者的年龄、性别、BMI、病程、HbA1c、外周血sIL-2R、血肌酐、eGFR、尿白蛋白肌酐比值（UACR）等。

1.3 觀察指标

收集T2DM患者的晨尿标本及空腹静脉血标本。运用免疫比浊法使用罗氏c701及其配套试剂测定尿白蛋白及尿肌酐，计算UACR。sIL-2R采用R&D公司安图酶标仪及其配套试剂，ELISA法检测。HbA1c采用BIO-RAD糖化血红蛋白测试系统（D-10 Hemog lobin A1c program）及其配套试剂，离子交换高压液相法测定。血肌酐检测采用Siemens ADVIA 2400全自动生化分析仪及其配套试剂，肌氨酸氧化酶法测定。操作严格按照试剂盒说明书进行。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0统计学软件进行统计分析。正态分布资料以（x±s）表示，偏态分布资料以[M（P25，P75）]表示。正态分布资料多组间比较用单因素方差分析，组间两两比较采用SNK-q检验，率的比较采用χ2检验;偏态分布资料多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验。组间两两比较用Nemenyi检验;变量间的关系采用Pearson相关分析及多元逐步回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 T2DM不同程度尿蛋白组一般资料及各指标比较

病程（P=0.142）、BMI（P=0.525）、HbA1c（P=0.811）计量资料方差齐（P>0.05），呈正态分布，采用单因素方差分析;血肌酐（P=0.000）、UACR（P=0.000）、sIL-2R（P=0.000）、eGFR（P=0.000）计量资料方差不齐（P<0.05），呈偏态分布，采用非参数检验。

NA组、MA组及OA组间性别、年龄、BMI、HbA1c比较，差异无统计学意义（P>0.05）。其余病程、血肌酐、UACR、sIL-2R、eGFR等指标的组间比较，差异均有统计学意义（P<0.01）。与NA组比较，MA组的病程、血肌酐、UACR、sIL-2R均升高，eGFR降低（P<0.05）。与NA组比较，OA组的病程、血肌酐、UACR、sIL-2R均升高，eGFR降低（P<0.05）。与MA组比较，OA组的病程、血肌酐、UACR、sIL-2R均升高，eGFR降低（P<0.05）。见表2。

2.2 血清sIL-2R与其他指标的相关性分析

Pearson相关分析显示，T2DM中，sIL-2R与BMI无相关性（P>0.05）;与年龄、病程、HbA1c、血肌酐、UACR呈正相关（P<0.05或P<0.01）;与eGFR呈负相关（P<0.01）。见表3。

2.3 多元逐步回归分析

以UACR为因变量，以年龄、病程、BMI、HbA1c、血肌酐、sIL-2R、eGFR为自变量，进行多元逐步回归分析，结果显示，病程（B=31.961）、sIL-2R（B=1.173）是UACR的独立影响因素（P<0.05）。见表4。

3 讨论

DN作为糖尿病的常见并发症，是造成患者死亡的主要原因。T2DM引起肾损害的发病机制和病因尚未完全阐明。目前认为，其在遗传因素的背景下和其他危险因素共同作用导致发病，涉及多种可能的因素，包括遗传因素、糖代谢紊乱、氧化应激、血流动力学改变、微循环障碍、脂代谢异常、蛋白激酶c的激活、细胞免疫、慢性炎症及炎症细胞因子的参与等。这些影响因素中，细胞免疫及炎症细胞因子的作用近来越来越受到研究者们的重视[10-12]。

CD4+T细胞又称辅助性T细胞（T helper），在免疫调节中起着主要作用。Th细胞前体在抗原的刺激下，分化为中间阶段的Th0细胞。在不同的微环境中，Th0细胞选择性分化为Th1或Th2细胞。Th1细胞参与细胞免疫和迟发性超敏性炎症反应，Th2可辅助B细胞分化为抗体分泌细胞，参与体液免疫应答[13]。多个临床研究显示Th1和Th2细胞分泌的细胞因子与糖尿病肾病相关[14-15]。DN患者外周血中CD4+T细胞数量高于健康人群，CD8+T细胞数量低于健康人群，CD4+/CD8+比值高于糖尿病患者[16]，因此本研究推测CD4+T细胞的活化是糖尿病患者发生肾功能损伤的重要环节。

sIL-2R是T细胞活化的重要标志。当T细胞表面的T细胞受体被抗原活化时，体内IL-2增多，IL-2可以正反馈使IL-2Rα链表达明显增多。IL-2Rα链可从细胞膜上脱落进入血清形成可溶性IL-2R（sIL-2R）。因此血清sIL-2R水平可用于T细胞活化和IL-2R链表达的替代标志，可作为评价T细胞介导的炎症损伤在疾病发展中作用的指标[17]。临床研究显示，外周血sIL-2R与炎症反应或自身免疫导致的肾功能损伤有较强的相关性。病例对照研究显示，肾小球疾病患者血清sIL-2R水平较健康对照高，且sIL-2R水平与24 h肌酐清除率负相关[18]。队列研究显示，移植前sIL-2R水平与肾移植患者1年后肾功能相关[19]。横断面研究显示，血浆sIL-2R水平与糖尿病肾病患者24 h尿蛋白正相关[20]。但是该研究样本量太小（仅12例），且未校正混杂因素。因此本研究选择大样本的研究来证实sIL-2R水平与DN的关系。本研究显示2型糖尿病患者中，随着sIL-2R的增加，尿白蛋白排泄量水平增高，sIL-2R水平与VACR正相关，差异有统计学意义（P<0.05）。进一步证实sIL-2R是糖尿病患者发生DN的风险因素，为DN高危人群筛查、早期干预，控制危险因素提供临床证据。

为了排除ACR的影响因素，本研究将所有可能影响ACR 的自变量均纳入多元回归方程，校正了年龄、BMI、HbAlc等影响因素后，发现病程、sIL-2R是UACR的独立影响因素，在糖尿病肾病患者病情诊断以及病情进展监测中均具有较高的应用价值。

综上所述，本研究通過sIL-2R与ACR之间的关系，进一步证实细胞免疫参与DN的发生和发展，sIL-2R可用于高危人群筛查和提供治疗靶点的理论依据。

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（收稿日期：2020-08-20）