叶 亮，赵永忠

（1.广西医科大学附属柳州市人民医院消化内科，广西 柳州 545000；2.桂林医学院附属医院消化内科，广西 桂林 541001）

肝纤维化（liver fibrosis）主要是由于慢性肝脏疾病致肝脏炎症-坏死-再生，此过程在肝纤维化形成过程中起关键作用，如损伤因素一直存在，最终将导致肝硬化[1]。乙型肝炎的最终病理结果是肝硬化甚至肝癌。在损伤因子的刺激下细胞外基质（ECM）沉积使肝脏发生的结构变化导致肝纤维化，进一步发展可导致肝小叶结构紊乱，结节样增生，最终形成假小叶结构，即肝硬化，临床上主要表现为肝脏功能减退以及门静脉高压，现普遍认为，肝纤维化在组织学上可以逆转，但是肝硬化逆转则很困难[2，3]。目前认为肝活组织检查是诊断肝纤维化的“金标准”，但在临床实践中有诸多不足，如肝纤维化组织的非均匀性，取肝活组织的大小、部位以及病理专家在诊断过程中判断的主观偏倚等都会影响最终的病理结果[4，5]。再者，由于肝组织活检为有创检查，存在着一定的局限性[6]。层黏连蛋白（LN）、血清中Ⅳ型胶原（CⅣ）及三型前胶原N-端肽（PCⅢ）也可反映肝纤维化的程度[7]，血清学诊断模型（如：APRI、FIB-4）等无创性检测方法对肝纤维化有较高的诊断价值[2]。FIB-4、APRI、CⅣ和LN 在诊断乙型肝炎肝硬化方面均有一定价值，为更进一步研究FIB-4、APRI、CⅣ和LN在不同的敏感性及特异度的阈值时对乙型肝炎肝硬化的诊断价值，本研究设定了在两个不同的限定条件（敏感性与特异性之和最大、≥95%特异度）来比较FIB-4、APRI、CⅣ和LN 对乙型肝炎肝硬化的诊断价值，以便临床可根据诊断目的不同而选择不同的诊断阈值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2018 年10 月～2020 年6 月广西医科大学附属柳州市人民医院消化内科及感染性疾病科、桂林医学院附属医院消化内科诊断为慢性乙型肝炎及乙型肝炎肝硬化的住院患者260 例。纳入标准：所有患者均符合中华医学会肝脏病学分会制定《慢性乙型肝炎防治指南》中的诊断标准。排除标准：其他常见引起肝硬化的病因如HCV 感染、酒精、自身免疫和药物等；合并肿瘤，肺、肾及其他器官纤维化的病例。根据诊断结果将患者分为慢性乙型肝炎组128 例和乙型肝炎肝硬化组132 例。本研究由广西医科大学附属柳州市人民医院论理委员会审批通过，患者均知情同意且已签署知情同意书。

1.2 方法 收集两组患者一般资料，包括性别、年龄、住院号、临床诊断、血小板计数（PLT）、肝功能指标（ALT、AST）、肝纤维化指标（LN、CⅣ）。根据收集到的PLT、ALT、AST 联合年龄计算患者的FIB-4、APRI 指数。FIB-4、APRI 指数的计算公式，FIB-4=年龄×AST/PLT×；APRI=[（AST/ULN×100）/PLT（109/L）]，ULN 为AST 正常参考值上限[8，9]，获得APRI、FIB-4 血清学模型结果。

1.3 统计学方法 采用SPSS 22.0 和MedCalc v19.0.7统计学软件对数据进行分析。使用K-S 检验样本分布情况，符合正态分布的计量资料以（）表示，行t检验；非正态分布的使用[M（P25，P75）]表示，行秩和检验。相关性比较使用Spearman 相关分析，使用MedCalc v19.0.7 统计软件对ROC 曲线进行分析，计算曲线下面积（AUC）、敏感性（specificity）、特异度（sensitivity）、约登指数（Youden index），确定敏感性及特异性之和最大诊断乙型肝炎肝硬化的阈值及特异性≥95%诊断乙型肝炎肝硬化的阈值，根据不同的阈值计算阳性预测值（PPV）、阴性预测值（NPV）、阳性似然比（positive likelihood ratio，+LR）、阴性似然比（negative likelihood ratio，-LR）。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 两组性别、AST 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；慢性乙型肝炎组年龄低于乙型肝炎肝硬化组，PLT、ALT 高于乙型肝炎肝硬化组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.2 两组FIB-4、APRI、CⅣ、LN 水平比较 慢性乙型肝炎组FIB-4、APRI、CⅣ、LN 水平均低于乙型肝炎肝硬化组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表1 两组一般资料比较[，M（P25，P75）]

表1 两组一般资料比较[，M（P25，P75）]

表2 两组FIB-4、APRI、CⅣ、LN 水平比较[M（P25，P75）]

2.3 血清标志物、血清学诊断模型与乙型肝炎肝硬化的相关性 以慢性乙型肝炎为自变量、乙型肝炎肝硬化为因变量，Spearman 相关分析显示，年龄、CⅣ、LN、FIB-4、APRI 与乙型肝炎肝硬化呈正相关；ALT、PLT 与乙型肝炎肝硬化呈负相关；而AST 与乙型肝炎肝硬化无相关性，见表3。

2.4 FIB-4、APRI、CⅣ、LN 诊断乙型肝炎肝硬化的价值 以临床诊断为参考标准，绘制APRI、FIB-4、CⅣ、LN 对乙型肝炎肝硬化诊断的ROC 曲线，ROC曲线显示，APRI、FIB-4、CⅣ、LN 均对乙型肝炎肝硬化有一定的诊断价值，其中FIB-4 的诊断价值最高，见表4、图1。

表3 血清标志物、血清学诊断模型与乙型肝炎肝硬化的相关性

表4 FIB-4、APRI、CⅣ、LN 诊断乙型肝炎肝硬化的价值

图1 FIB-4、APRI、CⅣ、LN 诊断乙型肝炎肝硬化的ROC 曲线

2.5 敏感性及特异性之和最大各指标诊断乙型肝炎肝硬化的价值 FIB-4、APRI、CⅣ、LN 诊断乙型肝炎肝硬化敏感性和特异度之和最大化的诊断阈值分别为3.14、1.01、86.45 ng/ml、59.48 ng/ml，其敏感性、特异度、+LR、-LR、PPV、NPV 见表5。

2.6 特异度≥95%时各指标诊断乙型肝炎肝硬化的价值 特异度≥95%时FIB-4、APRI、CⅣ、LN 诊断乙型肝炎肝硬化的阈值分别为3.72、2.55、473.35 ng/ml、270.09 ng/ml，其敏感性、特异度、+LR、-LR、PPV、NPV 见表6。

表5 敏感性及特异性之和最大各指标诊断乙型肝炎肝硬化的价值

表6 特异度≥95%时各指标诊断乙型肝炎肝硬化的价值

3 讨论

本研究所选取的FIB-4、APRI、CⅣ及LN 在临床中应用十分广泛，价格低廉且易获取，患者依从性相对较高，便于在基层医院推广。研究报道[10]，FIB-4诊断乙型肝炎肝硬化具有较高的价值和效能。另外，有研究显示[11]，APRI 诊断丙型肝炎肝硬化AUC 为0.91，敏感性为93.8%。同样，Gounder PP 等[12]研究发现，APRI 在诊断HCV 感染患者肝纤维化时可代替活检。除此之外，Dong H 等[13]研究表明，CⅣ、LN 评估肝组织学纤维化≥S2 的AUC 分别为0.827、0.630，均具有较好的诊断价值。Yang XZ 等[7]认为，CⅣ、LN 与肝纤维化分期呈正相关。总之，已有诸多研究证实FIB-4、APRI、CⅣ和LN 对肝硬化均有一定的诊断价值。

目前，相关研究多集中在上述指标诊断乙型肝炎肝硬化敏感性及特异性最大时的诊断阈值，但该值一般较低，是为了将更多的患者纳入诊断。而较少关注当特异度较高时的阈值，如特异度≥95%时上述指标对乙型肝炎肝硬化诊断价值。本研究显示，FIB-4、APRI、CⅣ、LN 在诊断乙型肝炎肝硬化方面均有较高的价值。另外，为了研究在不同的敏感性、特异度的情况下FIB-4、APRI、CⅣ、LN 对乙型肝炎肝硬化的诊断价值，本研究设定了两个不同的条件来进行比较。首先，选定敏感性及特异性之和最大时诊断乙型肝炎肝硬化的阈值，此时FIB-4、APRI、CⅣ、LN 的阈值分别为3.14、1.01、86.45 ng/ml、59.48 ng/ml，其诊断乙型肝炎肝硬化的AUC 分别为0.943、0.813、0.665、0.744，敏感性分别为95.08%、95.08%、95.08%、95.90%，这样可将更多的乙型肝炎肝硬化患者纳入诊断中，避免出现漏诊。另外，本研究通过分析确定诊断特异度≥95%来获取高阈值，其中FIB-4 为3.72，APRI 为2.55，CⅣ为473.35 ng/ml，LN 为270.09 ng/ml，FIB-4、APRI、Ⅳ、LN 均具有较好的似然比和预测值。使用低阈值因敏感性较高，可使更多的患者被诊断，有利于乙型病毒相关肝病患者的治疗，减少漏诊。而高阈值特异度高，可以减少误诊。结合两种不同阈值诊断特性的区别，临床可根据诊断目的不同，选择不同的诊断阈值，以便更好的为临床服务。如对于年龄超过30 岁的慢性乙型肝炎患者，伴乙型肝炎肝硬化或者原发肝细胞癌家族史高危人群，选用低阈值，可以将更多可能的乙型肝炎肝硬化患者纳入诊断，从而进一步完善生化、影像学等检查，以减少漏诊率。而在乙肝病毒携带健康体检人群，则可选用高阈值，排除部分过度治疗的患者，以减少诊断的错误率[14]。

综上所述，APRI、FIB-4、CⅣ、LN 均可用于诊断乙型肝炎肝硬化，当选定敏感性及特异性之和最大为诊断乙型肝炎肝硬化的阈值时，可减少漏诊；当选取≥95%特异性为诊断乙型肝炎肝硬化的阈值时，可以减少误诊。需要说明的是，我国为乙型肝炎高发区，基于目前的研究成果，尚不能有效地应用于临床，还需进行大样本、多中心、跨地区的研究进行验证。