靳瑞娟 黄锦钊 汪建华 陈传明 李福彰 靳秀丽

1.南方医科大学附属中山市博爱医院，中山市妇女儿童医院影像科 (广东 中山 528403)

2.广州开发区医院影像科 (广东 广州 510730)

遗传代谢性脑病( genetic metabolic encephalopathy)是由于先天性代谢紊乱导致底物或中间产物或终产物的减少或蓄积，产生中枢神经系统的症状及体征异常，并引起机体进行性损害的一组疾病。其种类繁多，临床表现各异，易误诊、漏诊，甚至是婴幼儿猝死的主要病因。诊断需依赖实验室检查，确诊需要基因检查，MRI检查有助于缩小鉴别诊断范围，在早期诊断中具有重要优势[1]，但部分遗传代谢性脑病影像特征及鉴别诊断价值尚处于探索中，特此对我院确诊的遗传代谢性脑病DWI序列影像特征进行总结，增加这方面认识。

1 材料与方法

1.1 一般资料 收集2014年1月至2019年1月在我院确诊的具备完整影像资料的遗传代谢脑病患儿临床及影像资料，分析DWI序列信号特征。其中男10例，女6例，确诊年龄为1个月～10岁，平均年龄(6±1.2)岁。

1.2 检查方法 患儿口服10%水合氯醛镇静，剂量为0.5mL/kg，待其入睡后进行扫描。选择层厚5mm，层间距0.5mm，FOV 20cm×20cm。 行横断面T1WI序列 (TR 7500ms，TE 61ms)、T2FLAIR (TR 9000ms，TE 112ms)扫描，以及矢状面及横断面T2WI (TR 3200ms，TE 126ms)，横断面 DWI(TR 3200ms，TE 72ms，b=0和1000s/mm2)扫描。9例增加了MRA及MRS扫描。MRA采用三维时间飞跃法，在后处理工作站进行3D-MPR，重建层厚以显示目标血管最佳为准，任意方向。MRS，1H-MRS：采用多体素扫描，测量病灶Cho/Cr、Lac峰、NAA峰值，波谱数据通过波谱软件包进行自动后处理，正常区域或脑脊液区域Lac峰测量作为对照。

1.3 图像分析 由2名经验丰富的医生独立单盲进行观察、分析，分析病灶的部位、各序列的信号特点，当2名医生意见不同时，与儿科医师共同阅读MRI资料通过讨论达成一致结论。

2 结果

2.1 遗传代谢性脑病的发病部位、信号特征 病例包括8例线粒体脑肌病(MELAS综合征)，3例ALD，1例CD，1例GA-1，1例MD，2例MSUD。线粒体脑肌病(MELAS综合征)：顶、枕叶及颞叶病灶均见，反复发作，旧病变会萎缩，新发病灶T1WI呈稍低信号，T2WI呈稍高信号，Flair序列呈高信号，未见明显强化，急性期病灶DWI高信号，ADC图呈稍高信号(图1-2)。其中1例呈对称性病变。MRS病灶及脑脊液出现乳酸峰，病灶呈游走性，病灶与MRA供血区域不吻合。ALD：双侧侧脑室三角区及枕角旁、顶枕叶白质内对称蝶翼状分布异常信号影，病灶部分扩散受限，胼胝体压部受累，Flair序列呈高信号，急性期见分层样强化，DWI序列部分呈高信号(图3)。CD：双侧丘脑、苍白球、枕叶、小脑齿状核及深部白质受累，双侧脑白质弥漫水肿，T2WI白质较同龄儿信号明显增高，DWI序列呈高信号，髓鞘未发育，双侧内囊及脑干髓鞘存在(图4)。GA-1：双侧壳核、苍白球对称病变，T2WI呈稍高信号，DWI序列呈高信号，自发性硬膜外血肿，两侧放射冠区T2WI 脑白质信号较同龄偏高，髓鞘发育落后，脑室扩大，脑沟脑裂加深、增宽(图5)。MD：双侧颞叶片状对称性病变，T1WI呈低信号，T2WI呈高信号，Flair序列呈低信号，未见明显强化，急性期病灶DWI高信号，髓鞘发育落后，脑室扩大，脑沟脑裂加深、增宽，慢性硬膜下血肿(图6)。MSUD ：新生儿期发病，髓鞘部位见明显高信号，脑桥背部、大脑脚、双侧丘脑、内囊、半卵圆区脑白质DWI明显高信号，ADC图低信号(图7)。

2.2 实验室检查 ALD患儿血皮质醇平均为(3.6±1.0)μg/dL(4.2～22.3μg/dL) 。CD及MELAS综合征均发现脑脊液及血乳酸增高。MD铜蓝蛋白＜0.08g/L; 头发光镜检查，可见念珠及扭曲样改变。GA-1：血戊二酰肉碱和尿中戊二酸含量增高，血乳酸增高。MSUD亮氨酸(Leu)2857.07μmol/L(正常参考值60～300μmol/L)， 约为正常值的9.3倍；缬氨酸(Val)974.68μmol/L(正常参考值60～250μmol/L)，约为正常值的3.9倍。

2.3 临床特征 MELAS综合征除了癫痫、还有头痛、肌无力、心功能异常、主要以高乳酸血症伴脑卒中样发作为特征。ALD均以发育倒退为特征，表现为反应迟钝，言语不清，肌力减低或疲劳，皮肤色素沉积，记忆力、理解力、视力下降。CD发育迟缓、巨脑、肌张力低下，以后肌张力增高，转为痉挛瘫，伴智力低下、精神运动发育落后。MD，抽搐频繁发作，营养不良，运动发育落后，头发黄短、稀疏、卷曲、发质脆。GA-1患儿以外伤就诊，临床评估精神运动发育落后。MSUD新生儿期发病，表现为吮吸无力、抽搐、四肢肌张力增高，异常哭闹，分泌体液有特殊的枫糖臭味。

3 讨论

遗传代谢病目前尚缺乏根据影像特征进行分类的标准，基本病理生理机制为正常生化物质缺乏和或对脑实质具有毒性作用的异常生化物质聚集，导致脑能量代谢障碍、神经元变性和神经胶质细胞增生，从而产生细胞毒性水肿，因此，DWI序列具有重要诊断价值[2]，不同种类的代谢病导致扩散受限的机制不尽相同。MELAS综合征因线粒体遗传基因的突变导致线粒体酶的功能缺陷，ATP生成障碍而出现的多系统损害，急性期高乳酸血症导致血管舒张，病变区为血管源性水肿，慢性期主要是能量供应不足导致细胞毒性水肿[3]。人们对遗传代谢病总体印象是病灶对称性改变，但MELAS综合征例外，病灶不对称，当然本研究中一例也出现了双侧枕叶对称性病变。ALD属于X染色体连锁隐性遗传的代谢性疾病，目前认为主要由于肾上腺皮质功能不全，脑白质进行性髓鞘脱失及组织中饱和非分枝极长链脂肪酸(very long chain fatty acids，VLCFA) 病理性堆积引起的多系统疾病。ALD主要病理改变是脑白质进行性脱髓鞘和肾上腺皮质功能不全。病灶由中央区、中间区和周缘区组成。中央区为斑片状，系轴索及少突胶质细胞，中间区为特征性血管周围炎性细胞浸润及处于不同阶段脱髓鞘改变的轴索，可见髓鞘破坏明显、轴索脱失,炎性反应显著，表现为含有大量脂质的巨噬细胞及单核细胞浸润，急性期病灶DWI扩散受限[4-5]。N-乙酰天门冬氨酸(N-acetyl aspartic acid，NAA)是神经系统的特定代谢产物，CD患儿由于缺乏天门冬氨酸酰化酶(aspartoacylase)导致NAA不能正常代谢而在脑内堆积，进入脑脊液、血循环，从而发生NAA酸血症和酸尿症，影响中枢神经系统和骨骼肌。病理表现为脑白质疏松变色，其内有多量充满液体的空腔，呈海绵状，伴髓鞘水肿，星形细胞肿胀，内含肿胀的异常线粒体，又称“海绵状脑白质营养不良”，主要表现为弥漫性对称性白质病变[6-7]。MD又称“卷发综合征”，是由于铜-锌超氧化物歧化酶缺乏，引起氧化功能受损，导致超氧化物积聚及神经元损害。据文献报道，脑、肝及结缔组织细胞中赖氨酰氧化酶活性减低显著降低众多器官和结缔组织的强度，因此，MD患儿的血管扭曲、动脉弹性降低，因此，MRA显示动脉分支明显增多，呈“螺丝锥”样改变[8]。GA-1为戊二酰辅酶A脱氢酶(Glutaryl-CoA Dehydrogenase，GCDH)基因缺陷所致的常染色体遗传性疾病。GCDH缺陷时，戊二酸和3－羟基戊二酸在组织和体液堆积导致神经毒性，引起一系列神经系统损害[9]。MD和GA-1均有慢性硬膜下积液、髓鞘发育落后、脑沟加深增宽的特点，受累部位明显不同，如果经验不足会误诊为外伤所致硬膜下积液，应结合临床及发育史谨慎做出诊断。MSUD是一种支链氨基酸(亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸)代谢紊乱疾病，由于支链α-酮酸脱氢酶复合体的先天性缺陷，支链氨基酸转氨基后形成支链 α-酮酸不能氧化脱羧，进而使组织中支链α-酮酸堆积，随体液排出，产生类似枫糖的气味，故得名“枫糖尿症”。在MSUD患者中，髓鞘化的白质区域由于细胞内有毒物质堆积，如谷氨酸酯和乳酸盐的增加、髓磷脂脂质和髓磷脂蛋白的合成减少，造成细胞内外渗透压不均，造成细胞内水肿，水分子弥散受限导致，因此，DWI上表现为高信号[10]。在未髓鞘化的区域，由于血脑屏障的改变，水分子的扩散能力增强，呈血管源性水肿表现，ADC上呈高信号[11]。但本组病例均发病较早，病灶均累及髓鞘部位，未见白质水肿改变。出现DWI扩散受限的疾病除了本组疾病，还有苯丙酮尿症 (phenylketonuria，PKU) 、酪氨酸血症、瓜氨酸血症、甲基丙二酸血症(methylmalonic acidemia，MMA)、尿素循环障碍(urea cycle disorders，UCD)、Leigh病等[1,12-13]。

图1 19岁男性患儿，MELAS综合征。1A：左枕叶Flair序列呈高信号；1B：ADC图部分高信号，结合DWI图提示新旧病灶混杂，血管源性水肿为主；1C：半年后复查，右枕叶新发病变，MRS见倒置的乳酸峰。图2 8岁男性患儿，双侧枕叶对称性病变，Flair序列呈高信号。图3 5岁ALD男性患儿，双侧侧脑室三角白质花环样强化。图4 4月CD女性患儿，双侧丘脑、苍白球、枕叶、小脑齿状核及深部白质DWI稍高信号。图5 1岁3月女性戊二酸尿症Ⅰ型患儿。5A：双侧壳核、苍白球对称T2WI高信号，右侧额、颞叶硬膜下血肿，脑沟增宽、加深；5B：双侧壳核、苍白球对称性DWI序列高信号。图6 4月MD男性患儿，双侧颞叶病变。6A：Flair序列呈低信号，左顶部慢性硬膜下血肿呈高信号；6B：双侧颞叶病变T2WI呈高信号，脑沟增宽、加深，MRS见乳酸峰；6C：MRA显示双侧大脑中动脉血管分支增多。图7 出生6天男性MSUD患儿，双侧丘脑DWI序列明显高信号。

病灶扩散加权特征需要结合DWI信号及ADC图解读。MELAS综合征随着病程演变，体现着反复发作、游走性特征，急性期脑回肿胀改变，DWI呈高信号，ADC图及Flair序列呈高信号也提示病灶以血管源性水肿为主，这一点恰与脑炎及脑梗塞病灶急性期表现相反。慢性期ADC图呈现低信号，体现细胞毒性水肿，反复发作则信号混杂，出现皮层萎缩和多发性软化灶，病变周围出现胶质细胞增生和小血管增多。有作者报道有合并脑出血的病例，还有作者认为慢性期病灶会出现软化灶，也会累及基底核团[14-15]，本研究病例均未见上述征象。MD的DWI特征与MELAS综合征有相似的地方，血管源性和细胞毒性水肿病变均存在。本例首诊表现双侧颞叶对称性脑水肿，DWI低信号，ADC图呈高信号，提示血管源性水肿，但慢性期表现为脑萎缩，双侧颞叶水肿消失，与文献观点不一致的地方是未发现基底节细胞毒性水肿征象[16]。ALD、CD及MSUD患儿的急性期病灶扩散受限，均是由于代谢产物蓄积引起的。ALD的病变DWI扩散受限及强化的区域均在中间区，通过DWI信号的演变也可以推测病情的进展情况[5]。MSUD患儿的髓鞘内水肿ADC图呈明显低信号，而髓鞘外的水肿为间质性水肿[17]。

多数脑白质营养不良以髓鞘未形成或发育落后为特征，MRI对髓鞘发育的细节评估具有明显优势[18]，但诊断中需要熟悉不同月龄儿童的正常MRI髓鞘出现情况，更要了解儿童遗传代谢脑病不典型征象及不同发展阶段的影像特点。GA-1除了基底节信号异常外，会伴随脑白质髓鞘发育落后，脑沟加深、脑裂增宽。MD除了典型表现也会出现髓鞘发育落后，脑沟加深、脑裂增宽，也有作者认为除了白质病变，还会累及基底节的报道，笔者考虑与患者检查时机、个体差异有关[19]。ALD及MELAS一般不会出现髓鞘发育不良，但临床表现会出现精神运动发育倒退，MELAS综合征也会在发作期出现智力倒退。CD以白质弥漫病变合并基底节异常信号为特征，髓鞘未发育，白质T2WI信号明显增高，而内囊不受累，因此，T1WI会显示相对增粗的内囊高信号。CD临床也有影像表现不典型的病例报道，即仅有基底节受累，白质不受累，还有弥漫性皮质异常，无明显的白质异常的情况，甚至首次发病出现与脑梗塞相似的影像，后期脑发育未见明显异常的轻型病例[20-21]。本研究中部分病例仅个例，MRI病灶呈双侧对称分布的征象存在多种病因[22]，需要拓展思维，关注一些疾病的伴随征象及不典型影像表现，积极尝试应用MRS和ASL等功能影像技术，结合多种辅助检查进行鉴别诊断。

综上所述，DWI对儿童遗传代谢性疾病诊断有重要价值，弥补既往通过受累部位及平扫信号特征诊断信息的欠缺，对疾病的演变及判断预后有提示作用。