白雨薇 关梦龙 郑涛 李世平 屈艺 母得志

（四川大学华西第二医院儿科/出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室，四川成都 610041）

作为一种表观遗传方式，组蛋白乙酰化在脑细胞的发育过程中起到了重要的调控作用。组蛋白乙酰化由组蛋白乙酰转移酶（histone acetyltransferases, HATs）和组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases, HDACs）共同调控[1]。HATs使核小体结构变松弛，各种转录因子和协同转录因子能与DNA位点特异性结合，激活基因的转录。而HDACs使组蛋白氨基末端去掉乙酰基暴露带正电荷的碱性氨基酸，与带负电荷的DNA紧密结合形成致密的染色质结构，抑制下游基因的转录。

哺乳动物HDACs由4类基于结构域不同的超家族构成。第1类中的HDAC1和HDAC2（HDAC1&2）广泛表达于各类细胞的细胞核中，是发育过程中的重要调控因子[2]。HDAC1和HDAC2在功能上具有冗余性，HDAC1或HDAC2单独缺失对脑的发育、脑结构和小鼠寿命无明显影响；而HDAC1和HDAC2共同缺失会导致脑结构严重受损和胚胎期小鼠死亡[3]。在中枢神经系统中，HDAC1&2在早期大脑皮质发育中控制神经中间祖细胞的定位，缺失HDAC1&2导致神经中间祖细胞错误迁移，进而使大脑皮质发育畸形[4]；在神经干细胞中敲除HDAC1&2会导致胚胎期小鼠死亡，伴有整个脑的体积缩小和大脑皮质、小脑结构受损[3]。在少突胶质细胞发育中，HDAC1&2通过抑制WNT通路的激活来维持少突胶质细胞的分化，缺失HDAC1&2导致少突胶质细胞无法正常成熟和形成髓鞘[5]；此外，在胚胎时期，小鼠小胶质细胞中敲除HDAC1&2会导致小胶质细胞发育不良，存活率下降[6]。在外周神经系统中，HDAC1&2是施旺细胞形成髓鞘的关键转录因子，缺失HDAC1&2导致外周神经脱髓鞘化[7]。……