王春民

（江苏中丹化工技术有限公司，江苏泰州 225400）

2017年7月，美国人类用药物管理局批准使用新生物技术治疗人类表皮生长因子2受体成年（HER-2）阳性乳腺癌患者，可采用口服有效且不可逆的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）进一步降低癌症发病率。这也是第一个FDA批准的强化佐剂治疗。III阶段性临床研究结果表明，该产品具有较高的抗肿瘤活性，可延长HER-2在早期乳腺癌患者辅助阳性反应达到抗癌抑制表皮生长因子受体信号的目的传导。HER-2阳性乳腺癌是一种侵袭性肿瘤，可以扩散到身体其他部位。来那替尼有减少复发的新机会，腹泻是列那替尼常见的副作用。

1 国内外主要研究路线

依那替尼的合成路线（图1）是由侧A和侧B与改性喹啉环3-氰基-6-氨基-4-氯-7-乙氧基喹啉缩合而成。特别地以3-氰基-6-氨基-4-氯-7-乙氧基喹啉对基本基体结构制备工艺的合理性、设备和杂质的适用性和可控性进行了研究，混合物质量直接决定了依那替尼的质量。

图1 来那替尼结构式

经1hnmr和MS确证，原料易得，操作简单，避免了现有工艺中存在的问题。硝基甲烷和磷氧氯的使用，3-氰基-4-氯-6-氨基-7-乙氧基喹啉在工业化生产更为适合，为制备亚麻籽蛋白夯实基础。

2 实验性研究

2.1 试剂与仪器

2，4-二氯-5-氨基苯甲酸甲酯（浓度96%）；聚乙二醇PEG-400（优异）；3-氨基丙烯腈，乙醇，甲苯，二氯甲烷，氢氧化钾，叔丁酸钾，亚硫酰氯，硫酸，碳酸氢钠，N，N-二甲基甲酰胺DMF， Av400MHz NMR，3100质谱仪。

2.2 实验法

2.2.1 目标产品的合成路线

目标产品的合成路线如图2所示。

图2 目标产品合成路线

2.2.2 操作步骤

2.2.2.1 中间体3的合成

加入氮气0.5h，在三个2L瓶中加入1.0L乙醇、247.8g（0.22mol）乙醇和12.8g（0.32mol）氢氧化钠，搅拌0.5h，并缓慢加入3-氨基-丙烯腈乙醇溶液（3-氨基-丙烯腈21.0g，0.31mol，溶于100mL乙醇中）。反应完成后，向残渣中加入2.0L-二氯甲烷，用40L纯化水和饱和盐水洗涤，用干燥浓缩的有机相得到中间体3（86.9g，收率87.3%）。

2.2.2.2 中间体4的合成

将0.9l甲苯和48反应溶液加热70～80℃；2（h）用纯化水100mL（50mL x 2次）洗涤后，用稀硫酸校正pH为8～9，加入乙酸乙酯/水溶剂1.2L，混合1～2h，散固体沉淀，过滤干燥，差值4（62.4g，91.6）。

2.2.2.3 中间体5的合成

将1.0L乙醇和12.2克氢氧化钾（0.22摩尔）混合，然后将456.0g（0.25摩尔）中间体和10.0g聚乙二醇（聚乙二醇-400）加入2L在0/Range 5（53.0g，收率90.7%）后，通过与溶剂混合、再结晶、过滤和干燥得到甲醇。

2.2.2.4 目标产物合成

150克产品纯度99.5%。

2.2.3 结构测试

目标产物的结构经核磁共振（测试条件400兆赫，测试溶剂二甲基亚砜-D6）和水3100质谱仪确认。

3 结果和优化

3.1 结构表征

目标产物的结构特征完全支持核磁共振位移测定有人帮忙。一起ESI-MS（M-/z）和248[M+H]+的质谱图显示了与目标产物结构一致的化合物结构。

3.2 研发路线及选择依据

合成目标产物的三种方法。

（1）对3-乙氧基苯胺及其类似物进行了回收、硝化和氯化处理和减少它。该合成路线的主要缺点是循环温度高、回流时间长、易发生降解和半反应碳化，又低产量。选择叔丁醇钾/甲苯反渗透steem.Ts公司70-80；2（h）时可能发生循环反应。

（2）对羟基苯甲酸甲酯由羟基、硝化、还原、乙酰化和醚保护合成3-乙酰氨基4-乙氧基苯甲酸甲酯。目标产品经硝化、还原、缩合、环合和氯化得到的酰胺化产物在路上。反式-3（二甲胺基）丙烯腈仍然价格昂贵，路线长，使用硫氰酸钠还原剂提高硝化分数，反应时间短，操作简单。本文选用3-氨基丙烯腈作为缩合试剂，总产量为56.1%。

（3）4-乙氧基-2-氯-5-硝基-苯甲酸甲酯与3-氨基-丙烯腈缩合，循环氯化、钠化反应制得4-乙氧基-2-氯-5-硝基苯甲酸甲酯合并。与该方法的优点是：区域化方法改良金属氯化物以肼体系为还原剂，回流至60；1.5.h，但毒性大的氯氧氯活化危险因素高，这不利于环境保护。对于ZnO/Cr2O3，复合催化剂的价格为ic更大。在这里文件选择了氢氧化钠-乙醇溶液进行缩合反应。反应温度为60～70，反应完成3h在同一时期。选用亚砜作为助氯剂，加入少量DMF作为催化剂。

3.3 过程参数优化

三种化合物的缩合反应使用3-氨基丙烯腈代替昂贵的反式3-（二甲胺）丙烯腈作为补偿试剂。结果表明，反应温度和反应物摩尔比对产物有很大影响抓住机会。在5-醚反应的情况下，高效液相色谱法测定的原料含量小于95%，因此在实验中加入了再结晶，以及清洁。此外，对一种产品在0-24个月内的稳定性进行了测试，考察了工艺优化的可行性、产品1的纯度及相关物质的变化。优化结果如下：

3.3.1 摩尔比

当r=1.0*87588；1.0时，3-氨基丙烯腈浓度低，导致负离子反应，反应速度慢，丙烯腈反应溶液最低直到收获。3-氨基丙烯腈与2摩尔比为1.4：87581.0，最大增幅为87.3%，3-氨基丙烯腈收率3-氨基丙烯腈过多有利于反应平衡向产物转移，但过多的3-氨基丙烯腈会导致缩合反应本身和副产物增加，产率呈下降趋势。因此，摩尔比r=1.4的最佳参数为1.0。

3.3.2 反应温度

40-70至84051；随着反应温度的升高，中间体-3收率增加带着信念。反应温度继续升高，收率明显下降，由于副产物和杂质的增加而导致稀释。因此最佳反应温度范围为60～70-’ 84251。

3.3.3 中间体5-合成条件的优化

合成第五种化合物发现，原料中的含量没有高效液相色谱法在原料中发现了两种类型杂质。这些用液相法制备了两种杂质。

选择乙酸乙酯、正丁醇、甲醇和乙醇进行再结晶对于溶剂。结果表明，在同一溶剂中再悬浮的收率普遍较低，而乙酸乙酯（甲醇）的结晶产率高于混合溶剂结晶。如果n（乙酸乙酯）；n（甲醇）=3；1为最低收率，仅为81.8%。如果n（乙酸乙酯）；n（甲醇）=1N、甲醇剂量增加时产量降低。混合溶剂的最佳配比为n（乙酸乙酯）l；n（甲醇）

4 结束语

1）以2，4-二氯-5-氨基苯甲酸甲酯为原料合成3-氰基-4-氯-6-氨基-7-乙氧基喹啉，用于缩合、环化、醚化和氯化反应产品结构经1hnmr、13cnmr和MS确证。

2）对现有工艺进行了优化和改进参数：缩合反应3-氨基丙烯腈与2，4-二氯-5-氨基苯甲酸甲酯的摩尔比为1，总收率为56.1%。

3）该路线通过显著减少环境污染，避免使用硝基甲烷、磷氧氯化物、雷尼镍和其他高风险、剧毒化学品。使3-氰基-4-氯-6-氨基-7-乙氧基喹啉更适合工业化生产。