唐乐微，陈亮，陶妍，梁远波

青光眼是世界范围内导致不可逆失明的主要疾病。目前全球有超过6000 万的青光眼视神经损害患者，其中有840万人因此失明，预计2020 年，全球的青光眼患者增加至7600万人[1]，并导致1120 万人失明[2]。视网膜神经节细胞（retina ganglion cell，RGC）凋亡被认为是青光眼病变的最早形式，但只有在RGC 丢失达到40%以上出现视野损害时，才能通过常规临床检查发现[3]。目前，青光眼研究的焦点在于通过药物和手术等方式来保护视神经和视网膜细胞，阻止或减缓疾病的进程。现有的治疗青光眼药物主要以降低眼内压为主[4]，具体药物包括碳酸酐酶抑制剂、β 受体阻滞剂、胆碱能激动剂、α2-肾上腺受体激动剂和前列腺素[5-7]。且在拉坦前列腺素上市以后近20 年再无新药[8]。手术方面主要通过激光治疗或小梁切除术或滤过术等。然而，大约1/3 的原发性开角型青光眼（primary open-angle glaucoma,POAG）患者并没有病理性高眼压，属正常眼压青光眼患者，或是在眼压正常后仍然出现视神经的进一步损害，因此，寻找视神经损伤的关键病理机制并进行有效干预，对未来青光眼的治疗和新药的研发具有重要的意义[9-10]。

目前，对青光眼视神经损伤机制的研究有很多，包括眼压因素、血管因素、氧化应激、神经胶质细胞、线粒体、细胞因子、细胞自噬、补体系统等[11]。而眼部免疫激活作为视神经损伤的关键因素贯穿于神经胶质细胞、线粒体、氧化应激的交互作用过程中[12]。补体系统是免疫激活的终末阶段，不论何种原因引起的免疫激活，最终都会有补体系统的介入。因此，探究补体介导的眼部免疫和开发新的补体调节疗法，成为近年来青光眼视神经保护药物研发的热点之一。本文将从眼内补体的重要作用、补体系统失调和补体系统的调控3 个方面进行深入阐述。

1 眼内补体的重要作用

补体是存在于正常人和动物血清与组织液中的一组经活化后具有酶活性的蛋白质，可辅助和补充特异性抗体，从而调节免疫反应，如化学趋化、吞噬或细胞溶解，介导免疫溶菌、溶血作用。补体系统是人类体液的重要组成部分，在抵抗微生物入侵及维持机体内环境稳态中发挥重要作用[13]。

眼内补体的持续低水平激活多年来一直得到认可[14]，被认为是导致眼球免疫豁免状态的主要因素[15]。例如，免疫豁免的主要组成部分，前室相关免疫偏差（anterior chamber-associated immune deviation，ACAID）已被证明具有补体依赖性[16]。iC3b 与抗原呈递细胞（antigen-presenting cells，APCs）上的CR3 受体结合，可诱导产生转化生长因子-β2（transforming growth factor-β，TGF-β2）和白细胞介素-10（interleukin，IL-10），它们是诱导耐受性所必需的过程[16]，这种现象在其他组织中也被观察到[17-18]。所以，尽管沉积的iC3b 是一种炎症介质，但在眼内具有重要的保护作用。补体在维持角膜健康方面具有重要的作用[19]。尽管CD46、CD55 和CD59 等膜结合补体调节剂在角膜各层均有表达，但在角膜上皮细胞中的表达水平过高[20]。由于角膜表面不断接触各种病原体包括细菌（如铜绿假单胞菌），从而不断激活补体[21]。事实上，一些细菌产生的磷脂酶和其他酶可以清除角膜上皮表面的糖基磷酸肌醇化（glycosyl phosphatidylinositol，GPI）锚定的CD55 和CD59[22]，可能使角膜容易受到失调的补体攻击，从而加重细菌性角膜炎（角膜炎症）而导致视力下降的可能[21]。由此可见，补体在维持眼健康中起着重要作用。

2 补体系统失调

补体系统失调是青光眼早期视神经损害的特征性改变。补体参与青光眼病理损害是2003 年利用基因芯片对犬猴青光眼疾病模型的研究[23]首次发现，轻度和重度青光眼的视网膜C4 基因转录升高，重度青光眼的C3 和C1q 基因转录上调。随后研究[24]表明，疾病早期阶段，在任何可检测到的视网膜损伤之前，C1q 在小鼠、灵长类和人类视网膜中特异性上调，并随着青光眼神经变性的进展而持续增加。这些发现已在人类青光眼样本以及诱导性眼高血压的大鼠模型中得到验证，后者也显示出RGC 中的C3 存在疾病相关上调[25]。此外，在遗传（DBA/2J 小鼠）和诱导（大鼠微珠）青光眼模型中抑制经典补体途径可导致RGC 损失减少，从而提供了经典补体激活与疾病中RGC 加速损伤之间的明确联系[26]。

C3 是补体的核心成分，也是三种主要启动途径（经典、旁路和凝集素）的汇聚点[27]。Li 等[28]观察到POAG 受试者血清中C3 的平均水平明显低于对照组，重度POAG 组血清中C3 的平均水平最低，其次是中度POAG 组和轻度POAG组，表明POAG 患者的补体系统出现了紊乱。其他研究者[29-30]也报道了动物和人青光眼中补体C3 和补体C3 激活产物的紊乱水平。例如，Tezel 等[31]发现，青光眼供体眼中补体C3 的视网膜蛋白表达水平高于对照组。此外，Li 等[32]报道，原发性闭角型青光眼（primary angle-closure glaucoma，PACG）受试者血浆中C3 的平均水平明显低于对照组（P<0.001）。

3 补体系统调控

补体系统激活参与了视网膜病变过程，但目前为止，这些发现的临床治疗价值尚未实现。针对补体系统进行治疗时，评价补体激活在视网膜疾病中的有益和有害方面非常重要。一方面，C3b 的产生有利于炎症的解决和组织的重塑（通过促进死亡细胞和碎片的吞噬）。另一方面，膜攻击复合物（membrane attack complex，MAC）介导的细胞死亡或C3a/C5a诱导的免疫激活可能导致视网膜病变。理想的治疗应该是足以限制加重的补体激活，而不关闭与免疫监视或组织稳态相关的必要生物功能。补体激活涉及多个步骤的级联，每个步骤都可能是治疗的目标。选择的疗法应考虑疾病的病理机制，如补体系统激活的诱发因素、途径、部位和病程等[33]。在不同的视网膜疾病中，补体系统对发病的贡献不同。因此，治疗策略应根据疾病的发病机制而有所不同。例如在视网膜炎中，效应因子（MAC、C5a）被认为在视网膜损伤中起着关键作用，研究[34]表明，靶向C5（局部或全身）可有效抑制实验性自身免疫性视网膜炎。遗憾的是，尽管经过多年的深入研究，人们对补体系统在其他疾病条件下如何损害视网膜知之甚少。

4 小结

在慢性青光眼的过程中，可能存在多种补体途径的激活，每种途径的功能都具有部分独立性，可能在不同的阶段起到了致病或保护作用。由于基因敲除不能区分系统与局部效应，发育与成人效应，或神经变性的发生与进展，因此，调节补体激活在青光眼视网膜中的治疗潜力仍未确定。目前对补体在疾病中的介入情况知之甚少，对于补体成分不能做到精准调控，种种原因致补体的治疗价值未能实现，但并不影响其在青光眼视神经保护中展现出的良好开发前景。然而，化学合成的抗补体抑制剂具有成本高、选择性差、长期使用会降低人体防御机能，并能产生多种副作用等缺点，补体系统是免疫系统的重要组成部分，局部或全身性的补体抑制可能会增加感染的风险，如眼内炎。而天然产物来源的抗补体活性成分开发成本低，并可以直接在体内被利用[35]。而且其对补体的调控是多成分，多途径的。因此，从传统中医药中寻找具有抗补体作用的眼科中药或方剂，具有潜在的价值（表1）。

表1 目前已知的与补体相关的中药