李珂瑶，文 容，罗鸯鸯，谈 鑫，蒋艳玲，周 斌，韦 祝

临床资料

患儿，女，9岁9个月龄。全身红斑、脱屑9年余，于2019年7月7日就诊。患儿出生后即有全身红斑，反复脱屑，伴瘙痒，无汗，全身可闻及异味。头发生长至2～3 cm时不再增长，变脆易折断；6个月龄起，多次在医院按湿疹、特应性皮炎给予局部外用药（具体药物不详）对症支持治疗，均无明显疗效。患儿自起病以来，精神睡眠可，食纳欠佳，二便正常。否认食物、药物过敏史。父母体健，非近亲结婚。患儿系第2胎第2产，足月顺产，有一哥体健。系统查体：身高120 cm，体重20 kg（身高、体重均落后正常同龄儿童2SD），一般情况好，体格发育缓慢。皮肤科情况：全身皮肤可见大面积红斑和鳞屑，关节部位有苔藓样增厚性斑片，掌跖角化过度，十指（趾）甲板增厚、变形，头发干燥，缺乏光泽，易折断，眉毛和睫毛稀疏（图1a-1e）。皮肤镜下可见头发呈竹节状改变（图1f）。实验室及辅助检查：血常规嗜酸性粒细胞绝对值0.6×109/L[正常值(0.05～0.30) ×109/L）]，血清免疫球蛋白E（IgE）211.00 IU/ml（＜60 IU/ml）。背部红斑组织病理示：角化过度伴灶性角化不全，角层内见出血及渗液，并伴有散在中性粒细胞浸润，棘细胞增生，棘层增厚，灶性棘细胞水肿伴空泡变性，真皮浅层小血管扩张，血管周围以淋巴细胞为主的炎性细胞浸润，可见少量单核样细胞；真皮深层及皮下纤维组织轻度增生，部分玻璃样变；皮肤附属器周围少量淋巴细胞浸润（图2）。本研究经医院伦理委员会批准，患儿和父母均签署知情同意书。抽取患儿及其父母各2 ml外周血，EDTA抗凝，行全外显子检测，通过illumina公司Novaseq 6000系列测序仪进行高通量测序（PE150）、原始数据获得后，去除低质量数据，参考正常人群基因数据库后，得到高质量的可靠突变。结果为SPINK5：c.17**（exon19）C>T纯合变异（图3）。采用Sanger测序方法验证患儿及其父母所筛选出的基因变异的情况，证实患儿父母为正常杂合。患儿诊断：Netherton 综合症。建议患儿口服阿维A治疗，家长考虑阿维A的不良反应拒绝使用，仅予润肤霜及外用中药洗剂治疗。加强全身润肤护理后，红斑、脱屑较前有所减轻。每半年间断门诊复诊，临床症状较前减轻，目前仍在规律随访中。

图1 Netherton综合征患儿全身皮损及毛发皮肤镜下表现

图2 Netherton 综合征患儿背部红斑组织病理（HE染色）

图3 Netherton综合征患儿及其家系SPINK5基因突变测序图

讨论

Netherton 综 合 征（Netherton syndrome，NS）是一种少见的常染色体隐性遗传性疾病，由 Netherton 在 1958 年首先命名[1]。NS的皮损通常在出生时就出现，临床表现无特异性，容易误诊[2]。其主要的临床表现为：①特应性体质；②先天性鱼鳞病样红皮病/回旋形线状鱼鳞病；③结节性脆发症。特应性体质包括：高血清IgE、血常规中嗜酸粒细胞升高、哮喘、特应性皮炎、过敏性咳嗽、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、瘙痒症、荨麻疹等。主要鉴别诊断包括特应性皮炎、常染色体隐性遗传性鱼鳞病、皮肤剥脱综合征B型等。

目前认为NS是由SPINK5基因突变或其表达产物 LEKTI 活性降低导致，SPINK5 编码表达于上皮和黏膜表面的淋巴上皮Kazal 型抑制物（LEKTI），定位于染色体5q31-32，属于一种多结构域丝氨酸蛋白激酶。有研究表明丝氨酸蛋白酶在脱屑、炎症和皮肤屏障调节中起重要作用，其活性受多种丝氨酸蛋白酶（KLKs）、丝氨酸蛋白酶抑制因子（LEKTI）的严格调控[3]。NS 中，LEKTI 功能缺失导致激肽释放酶5（KLK5）在表皮各层激活，引起皮肤屏障的角粒成分提前降解，从而导致皮肤屏障功能受损引发慢性炎症反应[4]。有研究通过对有SPINK5 基因缺陷小鼠的研究，发现SPINK5基因突变导致 LEKTI的缺失，使蛋白酶过度活跃，造成Dsg1 蛋白降解及细胞间桥粒功能异常，破坏了皮肤的屏障功能，从而导致了NS的发生[5]。

本例患儿是SPINK5的纯和突变，突变位点为c.17**(exon19)C>T，因此，疾病为常染色体隐性遗传。再次与其父母进行突变位点的验证后，得到其父母为正常表型的杂合变异。证实患儿的突变来源于父母双方，建议母亲在下一次孕期行基因检测，并咨询优生优育门诊，避免所生婴儿再次出现相同疾病。

目前NS无特效性治疗方案，以对症支持治疗为主，加强皮肤护理：保持皮肤清洁，每天多次外涂润肤霜以恢复皮肤屏障功能，如有瘙痒及糜烂，可对症使用糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂或抗生素类乳膏，但因患儿皮肤屏障功能受损，也需要注意药物经皮吸收的风险[6]。有学者使用英夫利昔单抗[7]、苏金单抗[8]治疗NS，均取得了不错的疗效，但是目前缺乏儿童用药经验。也有学者使用静脉输入丙种球蛋白、LEKTI 生物活性碎片及基因治疗等方式[6,9]，为NS患者的治疗带来了希望。