向 倩，贾 萍 综述，高凌云 审校

(重庆医科大学附属第一医院心血管内科,重庆 400016)

绝经激素治疗(MHT)是改善女性围绝经期症状最有效、最全面的治疗方式，高达75%的女性因此获益[1]。然而，有流行病学证据表明，使用MHT会增加心血管疾病的发病率，尤其是增加静脉血栓栓塞(VTE)[2]、中风和心肌梗死的风险[3]。本文就MHT造成的凝血级联反应及纤维蛋白溶解的影响，以及MHT相关血栓栓塞的研究进展综述如下。

由于女性在绝经后缺少雌激素的保护作用，血液处于高凝状态，血栓栓塞事件的发生率明显上升。MHT可以通过影响凝血和纤维蛋白溶解活性[4-5]，促进血栓形成。某些凝血因子如纤维蛋白原、凝血因子Ⅶ(FⅦ)和纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)等已被确定为VTE的独立危险因素[6]。

1 MHT对凝血系统的影响

血液凝固是一系列复杂的酶促反应过程，需要各种凝血因子的参与，按照一定顺序相继激活生成凝血酶，最终使纤维蛋白原变成纤维蛋白。凝血酶原酶复合物可通过内源性凝血途径和外源性凝血途径生成，普遍认为外源性凝血途径在体内生理性凝血反应的启动中起关键性作用，由来自于血液之外的组织因子(TF)与FⅦa结合成复合物后，激活FⅩ为FⅩa并启动凝血反应。

1.1FⅦ FⅦ主要在肝脏中表达，其活性水平可影响外源性凝血途径，当浓度增加或活性增强时血液处于高凝状态，这对动静脉血栓的形成具有十分重要的意义。不同孕酮衍生物对FⅦ的影响不同。PEVERILL等[7]发现，雌激素联合醋酸甲羟孕酮组Ⅶ抗原浓度、Ⅶ活化程度及Ⅶ活性水平均低于安慰剂组。HELLGREN等[8]研究结果显示，与雌激素联合曲美孕酮比较，地屈孕酮组会增加FⅦ活性和活化程度。

1.2凝血酶原片段1+2(F1+2) 在激活凝血酶原的过程中，F1+2是凝血酶原酶复合物从凝血酶原上解离出的多肽片段，是凝血酶生成的标志物，被认为是判断早期血栓形成的最有效因子[9]。F1+2水平的升高预示着内源性凝血酶的激活，是首次和再发血栓事件的危险因素[10]，并且与心血管疾病发生紧密相关。

临床研究表明，在对围绝经期女性进行MHT时，F1+2水平增加[9,11]，表明体内凝血酶生成增多。同样，研究人员也在VTE患者中观察到F1+2生成[12]。GOTTASTER等[13]研究结果显示，MHT对F1+2没有影响，但是在该研究过程中，受试者没有出现VTE疾病的临床证据，因此，可以认为在没有VTE事件临床危险因素的健康绝经后妇女中，早期短暂增加的F1+2并不具有重要临床意义。由于F1+2是一种重要的凝血标志物，在使用MHT治疗时，需要认真判断其对血栓形成性疾病的影响作用。

1.3活化蛋白质C(APC) 在凝血过程中，FⅧa、FⅤa是FⅩ和凝血酶原激活的限速因子。蛋白质C系统可使FⅧa和FⅤa灭活。蛋白质C系统包括蛋白质C、凝血酶调节蛋白、蛋白质S和蛋白质C的抑制物。蛋白质C由肝合成，以酶原的形式存在于血浆中，凝血酶可激活蛋白质C并使之活化，APC作为抗凝剂，通过灭活FⅤa和FⅧa，抑制FX和凝血酶原的激活，下调促凝血剂的级联反应。蛋白质S是APC的辅因子，可大大增强APC对FⅧa和FⅤa的灭活作用。

活化蛋白C抵抗(APCR)是指当FⅤ发生碱基突变后导致FⅤa被APC的灭活作用减弱，从而使血液处于高凝状态。APCR发病率约为15%，在静脉血栓患者中占比高达40%，是至今已知引起静脉血栓的最常见危险因素[14]，APCR试验是评估血浆中凝血现象的常用方法，强阳性者比阴性者血栓形成风险约高4倍[15]。对MHT而言，增加抗APC是与外源性雌激素相关血栓风险增加的重要途径[16]，早期检测APC活性能够评估患者凝血状态，预测血栓风险。但是使用MHT的绝经后女性抗APC生物学机制仍不清楚。有研究表明，口服MHT可以影响APC活性[17]，但是GOTTASTER等[13]的研究则未发现MHT对APC活性的影响，这种变化的临床意义仍有待进一步研究。

1.4抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ) ATⅢ由肝和血管内皮细胞产生，能与内源性凝血途径产生的凝血酶、FⅨa、FⅩa、FⅪa、和FⅫa等分子中的丝氨酸残基结合，并抑制其活性。正常情况下，ATⅢ主要与内皮细胞表面的硫酸乙酰肝素结合，增强血管内皮的抗凝功能。ATⅢ水平的降低可能有助于凝血过程的增强，其先天性缺乏与复发性血栓形成有关[18]。SCARABIN等[19]比较了口服和经皮吸收雌激素对凝血系统的影响，结果显示，口服组ATⅢ水平显著下降,而经皮组ATⅢ无明显变化。

2 MHT对纤溶系统的影响

正常情况下，血栓的溶解主要依赖于纤维蛋白溶解系统。若纤溶系统活动亢进，可因血栓的提前溶解而有出血倾向；而纤溶系统活动低下，则不利于血管的再通，会加重血栓栓塞。纤溶系统主要包括纤维蛋白溶解酶原、纤溶酶、纤溶酶原激活物与纤溶酶原激活抑制物。纤溶可分为纤溶酶原的激活与纤维蛋白的降解这两个基本阶段。

2.1纤维蛋白原 纤维蛋白原是由肝脏合成，具有凝血功能的蛋白质，也是动脉血栓性疾病的重要危险因素。纤维蛋白原水平升高时，血液处于高凝状态，血流速度减慢，血液黏滞性增加，易于产生血栓，因此被认为是VTE的独立危险因素[20]。DEMIROL等[21]的研究发现，与安慰剂组比较，雌激素与醋酸甲羟孕酮组能更好地降低纤维蛋白原水平。HELLGREN[8]认为，雌激素联合地屈孕酮组的纤维蛋白原水平下降比雌激素联合曲美孕酮组更为明显，可以认为低纤维蛋白原水平是MHT降低血栓风险的重要机制之一。

另外，纤维蛋白溶解活性降低也会导致血栓形成[22]。SIEGERINK等[23]的研究表明，血凝块溶解时间(CLT)与深静脉血栓形成有关，且CLT可以反映血浆的整体纤维蛋白溶解活性，已可成功用于确定有血栓形成风险女性的纤维蛋白溶解效率[24]。而PAI-1是CLT的主要决定因素。

2.2组织纤溶酶原激活物(t-PA)和PAI-1 生理条件下，血浆中的纤溶酶是以无活性纤溶酶原形式存在，纤溶酶原在其激活物的作用下发生有限水解，脱下一段肽链而被激活成纤溶酶。纤溶酶原激活物主要有t-PA和尿激酶型纤溶酶原激活物(u-PA)。t-PA是血液中主要的内源性纤溶酶原激活物，正常情况下，刚分泌的t-PA具有较弱的纤溶酶原激活作用。在纤维蛋白存在的条件下，t-PA对纤溶酶原的亲和力大大增加，使激活纤溶酶原的效应增强约1 000倍；当纤维蛋白过多存在时，纤维蛋白的溶解活性则更强。另外，降低纤维蛋白溶解活性也可导致血栓的形成。

D-二聚体是纤维蛋白降解产物，在临床上常用作测量纤维蛋白溶解活性的指标，主要反映纤维蛋白的溶解功能，其水平升高说明体内存在高凝状态和继发性纤维蛋白溶解亢进。研究结果表明，MHT使用组的D-二聚体水平均升高，与静脉血栓形成的风险增加相关[6,23]。但是D-二聚体水平范围为2～7 428 ng/mL[25]，具有高度的个体间变异，所以不能将D-二聚体水平与血栓栓塞事件的风险相关联。在正常情况下，D-二聚体水平低于500 ng/mL时即可排除发生VTE风险，所以其只能作为一种具有高阴性预测值的敏感标志物。

PAI-1是纤维蛋白溶解酶系统重要的抑制剂之一，其通过与t-PA和u-PA结合，使t-PA和u-PA灭活，纤溶酶生成减少，导致纤维蛋白降解减少，给血栓形成创造了有利条件。研究表明，在MHT治疗后，t-PA和PAI-1抗原水平均降低，但t-PA活性没有变化[13-15]。PAI-1活性降低，意味着PAI-1变化是女性纤维蛋白溶解增加的主要原因[26]。但是雌激素联合不同孕激素及不同剂量的雌激素时，对PAI-1的影响有所区别。因此，选择何种配伍治疗方式对血栓形成的影响非常重要。

MHT可能会通过诱导凝血，使绝经后女性更易形成血栓。有临床试验研究表明，MHT会使既往有VTE病史的女性复发VTE风险升高[27]，所以应该避免对这类女性进行MHT。但是，绝经前女性的内源性雌激素可以调节内膜增厚，减少斑块的形成。如果绝经后未开始MHT，那么雌激素的保护作用就会丧失，且很快就会发生动脉粥样硬化及静脉血栓形成等心血管疾病。深入了解MHT对凝血因子和纤维蛋白溶解过程的影响，可以为绝经后MHT对心血管疾病的影响提供理论支持。

3 MHT相关血栓栓塞的研究进展

MHT的启动时间、用药方案、给药途径及孕激素的种类等所导致的血栓栓塞性疾病风险不同。合理采用个体化MHT方案，有助于预防或降低血栓栓塞性疾病的相关风险。

3.1启动时间 对不同年龄段女性，MHT对心血管系统的影响不同。《绝经激素治疗的全球共识声明》指出，总体上对于低于60岁或绝经10年内(窗口期)的女性，MHT益处大于风险。对于窗口期内的女性，单独应用雌激素可降低冠心病发病率和全因病死率，雌孕激素联合可降低全因病死率，但对冠心病发病率的影响证据尚不足。早、晚期雌二醇干预试验(ELITE)的研究结果显示，年龄低于60岁、绝经时间低于10年且无心血管疾病的绝经期女性，应用MHT不增加冠状动脉粥样硬化和卒中风险。

3.2用药方案 单用雌激素与雌、孕激素联合运用在心血管疾病方面的风险不同，单用雌激素更安全。雌、孕激素联合运用时的具体用药方案上，连续联合方案或序贯方案均有影响。从保护子宫内膜的角度上看，连续联合方案优于序贯方案；但从血栓的角度上看，连续联合方案则不如序贯方案。

3.3给药途径 妇女健康倡议(WHI)研究的长期随访数据及Cochrane的分析显示，低剂量口服MHT发生缺血性脑卒中的风险可能较小，而经皮MHT则无明显风险[28]。经皮吸收的雌激素之所以不增加血栓形成风险,与其吸收、代谢特点有明显关系。口服雌激素经过肝脏的首过效应，影响肝内凝血因子与抗凝物质的合成，导致凝血系统活性升高而纤溶系统活性相对降低，血液处于高凝状态。经皮吸收雌激素不经过肝脏代谢,血清中的激素水平更稳定[29]。

3.4孕激素的种类 有研究表明，不同类型孕激素引起的血栓形成风险不同，天然孕激素相对安全，醋酸甲孕酮显著增加了VTE的风险[30]。meta分析结果显示，黄体酮较其他孕激素导致VTE的风险更低，因此推荐使用天然雌、孕激素进行MHT[31]。

综上所述，MHT可能会增加血栓栓塞性疾病的风险，在使用MHT时应充分考虑其绝经时间、年龄、身体健康状况等，个体化选择合适的MHT治疗方案，以达到最佳的获益与风险比。