潘 阳，陈华林，金小翔，金小淞，袁 恒，唐爽竞，陈 刚

(重庆医科大学附属第一医院泌尿外科,重庆 400016)

近年来，随着前列腺特异性抗原(PSA)的广泛筛查和更可靠、更先进的影像学工具[如多参数磁共振成像(mpMRI)]的运用，被诊断为局限性前列腺癌的患者数量不断上升[1-4]。这部分患者在治疗上存在一定的争议，有可能被过度诊断和治疗。一方面，主动监测会对患者产生心理影响，而且不可忽视的是，主动监测有一定概率会导致前列腺癌继续进展[5-7]。另一方面，诸如前列腺癌根治术(RP)和放射疗法(RT)之类的全腺疗法虽然在控制肿瘤的长期结果上更为有效，但这些方法会破坏病灶周围结构，具有很高的并发症发生率，导致尿失禁、性功能障碍和肠道损伤等并发症。尽管RP及RT技术水平逐渐被提高，但这些并发症仍会严重影响患者的术后生活质量[8-10]。此外，部分患者因为伴随较多基础疾病或受到先前其他治疗的影响，不适合进行大的根治性手术或不能耐受放疗。

局部治疗是通过作用于目标区域(覆盖整个癌症病变)达到局部消除肿瘤的目的，它可以有效减少对膀胱、直肠、神经血管束和其他周围解剖结构的潜在伤害，同时具有良好的抗肿瘤作用[11-12]。目前,国内外报道的前列腺癌局部治疗方式主要包括冷冻疗法、高强度聚焦超声、激光消融、光动力疗法及不可逆电穿孔[13]。本文结合国内外现有文献报道，对前列腺癌的局部治疗方式作一综述。

1 冷冻疗法

冷冻疗法通过诱导极低的温度并随后解冻，从而杀伤肿瘤细胞。该过程导致直接的细胞损伤和延迟的炎症介导细胞破坏[14]。最初，1851年有研究报道了冷冻疗法在宫颈癌和乳腺癌中的肿瘤学用途，并在1960年报道了其在前列腺癌治疗中的用途。在前列腺癌的局部治疗中，冷冻疗法是第一种进入临床的疗法[15]。在影像学工具成像下，将冷冻探针通过会阴部置入前列腺。到达指定位置后，冷冻探针开始冷却病变部位，形成一个冰球，通过反复的冷冻和解冻循环，可诱导不可逆的细胞破裂和凋亡。经直肠超声(TRUS)可视化能实现对病灶区域的实时监控，但是，由于99%的声波被冰球反射，因此这种监控受到一定限制[16]。术中使用温度探头进行热耦合可为操作员提供足够的信息，以确保对目标病变进行完整的冷冻破坏治疗后，最大限度地保留周围组织。对实时监控的改进需求促使了磁共振成像(MRI)兼容的低温探头技术的发展，MRI引导与冷冻疗法的结合可以在使用中、高度精确的监测温度[17]。此外，医生可以对特定范围内的冰球进行实时3D监视，从而对消融病变的大小进行监视和准确评估。

迄今为止，许多研究报道了局部冷冻疗法的安全性和有效性[16,18-21]。由于未明确定义最佳冷冻探针的放置位置，大多数已发表的研究都采用了部分消融法。WARD等[22]报道了迄今为止有关前列腺癌冷冻疗法的最大系列研究，一共纳入了1 160例患者，并证实3年无复发率可达75.5%。冷冻疗法的疗效也存在较大差异，部分研究报道治疗后穿刺活检的原位复发率为2%～25%，勃起功能障碍和尿潴留的发生率分别为0～31%和1%～17%，且有近5%的患者有术后尿失禁[12]。尽管术后12个月时的勃起功能通常较差，但有研究进行了4年的长期随访，发现勃起功能障碍与主动监测水平相当，而尿瘘等并发症则相对少见[23-24]。诸如尿道保温器、冷冻探针和监测探针等技术的进步已明显降低了冷冻疗法的并发症发生率。SHAH等[25]进行了一项系统回顾，发现当局部冷冻疗法作为前列腺癌的初始治疗时，在9～70个月的随访监测中，无生化复发生存率为71%～93%，尿失禁和勃起功能障碍发生率分别为0～3.6%和0～42%。这些数据表明，与根治性治疗方案比较，局部冷冻治疗似乎具有可接受的中期肿瘤学结果和并发症发病率。

2 高强度聚焦超声(HIFU)

HIFU是一种有前景的前列腺癌局部治疗技术，该方法此前已被较为成熟地运用于治疗多种良性和恶性肿瘤，如子宫肌瘤、神经系统疾病、骨转移瘤，以及肝、肾和乳房等部位的各种恶性肿瘤[26-29]。HIFU是利用可放置在体外或体腔内(例如经直肠或经尿道)并聚焦到组织深处区域的换能器，产生高强度(通常大于500 W/cm2)超声，并在组织内部聚焦产生的能量导致病变区域凝固性坏死。HIFU对组织的影响是通过热效应和机械效应产生，组织内部引起的压力波动会导致剪切运动，该运动将机械能转换为热量，从而导致温度升高，病变组织在数秒内被加热到蛋白质变性阈值以上，并开始凝固性坏死[30]。超声的机械作用还导致聚焦部位的破坏，产生稳定的气蚀和辐射力。但是当温度升高到95°以上时，会开始形成组织沸腾和气泡，超声对聚焦点周围结构的影响难以预测，因此温度必须低于95°，以避免对周围组织产生损伤[30]。

由于HIFU是以受控方式选择性破坏组织，使周围组织保持完整，因此需要一种成像方法进行引导，超声成像引导HIFU和MRI引导HIFU均已得到广泛运用。但是，超声的局限性在于它只能定位在病变位置，且无法提供有关组织温度的精确信息。与超声成像比较，MRI具有成像和实时温度监控的双重优势，能在更大的视野范围内提供更好的组织对比度和解剖学分辨率[31-33]。HIFU的最广泛适用对象是局部前列腺癌患者(T1～T2N0M0,Gleason评分小于或等于6分)，以及部分由于年龄、健康状况等原因不适合或不愿意行根治性手术的患者。此外，HIFU也应用于复发性前列腺癌的挽救性治疗。多项研究表明，HIFU在其他类别的患者中也取得了一定疗效，因此可考虑将其适应证扩大到包括：T1～T2aNXM0单侧肿瘤、晚期前列腺癌的新辅助减灭及去势抵抗性前列腺癌的治疗。HIFU的绝对禁忌证主要包括存在特殊病理解剖结构导致无法置入换能器和具有麻醉禁忌证的患者，而对于MRI引导的HIFU手术，所有MRI相关的禁忌证如幽闭恐惧症、植入的铁磁材料或异物(已知对造影剂不耐受)等均存在手术禁忌[34]。

HIFU作为局限性前列腺癌的初次治疗方式时，局部HIFU和HIFU半消融已显示出较好的安全性和有效性。一项最大的回顾性研究评估了2005-2017年间接受局部HIFU或HIFU半消融的1 032例T1～T3期前列腺癌患者[35]，在96个月随访时间内，总生存率为97%，无再治疗生存率为46%，2种治疗方法间无明显差异。大多数需要再治疗的患者采用了第2次局部HIFU治疗。在12、24、60、96个月时，需要根治性手术的再治疗率分别为0，2%，9%和19%，大多数是因为存在高风险或多灶性、双侧肿瘤而需要进行根治性治疗。随着时间的推移，观察到患者肿瘤学结局有所改善，估计再治疗的可能性由2007年的50%降为2017年的30%，这可能是由于HIFU技术的改进、选择标准的变化及MRI引导HIFU治疗患者的增加，使得医生可以更精确地选择需治疗的区域，降低再治疗率。GUILLAUMIER等[36]进行多中心研究，前瞻性地评估了HIFU在625例前列腺癌患者中的疗效，发现无失败生存率(定义为没有发生需要治疗的局部或全身复发、转移和特异性死亡)在1、3、5年的随访中分别为99%、92%和98%；625例患者中的222例术后接受常规活检，活检证实复发率约为20%。并发症发生率在不同的报告中有所不同，尿失禁的发生率为3.7%～46.0%，膀胱颈挛缩/尿道狭窄的发生率为3%～54%，直肠瘘的发生率为0～16%。与挽救性冷冻疗法比较，HIFU似乎具有更好的安全性，轻、中度尿失禁和尿潴留率均较低[37]。尽管这些研究证明了HIFU对前列腺癌的中期疗效和安全性，但是肿瘤学有效性必须通过更长的随访时间及与其他治疗方案的比较来综合评估。然而，迄今为止，尚无随机试验将HIFU与常规治疗进行比较。

HIFU局部消融是一种可行且有效的技术，可以实现前列腺癌患者的局部肿瘤控制。与根治性治疗比较，无创性、无电离辐射及与治疗相关的低并发症率是其潜在的关键优势。由于缺乏大型随机对照试验，尚不能确定其在局部或复发性前列腺癌管理中的实际作用，但仍建议在临床试验中使用。

3 聚焦激光消融(FLA)

MCGUFF等[38]首次报道了红宝石激光对移植到仓鼠中的黑色素瘤细胞具有治疗作用。在随后进行的更多有关激光能量治疗癌症的研究中，该技术很快被用于前列腺的组织焊接、凝血和消融，并逐步被用于前列腺癌的治疗。在TRUS或MRI的引导下，通过会阴或经直肠穿刺将激光探针直接放入前列腺癌灶中，能量通过激光探针传输到病变部位，形成一定数量的热坏死，从而达到消融病变组织目的[39]。整个操作过程中，也可通过MRI实时调整位置和温度监测，以确定激光头部位是否已达到足够的温度来破坏组织[40]。尽管HIFU因其无创性、相对易用性和可商用平台而在临床上赢得青睐，但FLA治疗前列腺癌仍具有优势。HIFU是在列或球体上连续进行大米核样大小的烧蚀，但FLA会在激光头周围形成更大、更均匀的圆形或椭圆形烧蚀区域。重复的消融椭圆可以通过人工操纵进行覆盖，形成一个清晰划定的治疗区[41]。HIFU需要全身麻醉和经直肠入路，穿透深度被限制为4 cm以下，而FLA可以在局部麻醉下完成，且理论上可用于消融前列腺的任何区域[42]。

最初的第一阶段试验证明了超声引导下FLA治疗前列腺癌具有安全性和可行性[43]。随后的研究证明了在MRI指导下也可以安全有效地使用FLA治疗前列腺癌[44]。自从这些第一阶段研究的结果发表以来，后续又有一系列研究报道了使用FLA治疗前列腺癌的早期结果。FELLER等[45]报道了使用实时磁共振引导经直肠FLA治疗98例前列腺癌患者和138个肿瘤灶的中期结果。在术后12个月时，癌症复发率为23%，没有发生严重的不良事件，国际前列腺症状评分或男性性健康评分(SHIM评分)也没有显著变化[45]。目前，关于FLA疗效尚无长期的肿瘤学随访资料，其长期疗效还有待进一步研究。

4 光动力疗法(PDT)

PDT是通过全身性使用相对生物学惰性的光敏剂(在药理学上无活性，但可被光激活的药剂)治疗特定器官中的癌症。这些光敏剂在暴露于光线后可以被激活，会产生反应性中间体(例如单重态氧)，具有很高的细胞毒性，不仅会引起血管损伤，还会直接杀伤相邻细胞。PDT需要先通过静脉注入全身光敏剂，然后在TRUS的引导下，通过会阴或直肠将可发射红外光的探针插入前列腺病变部位，探针发出的红外线激活循环在目标器官中的光敏剂，光敏剂的激活导致红外曝光区域产生超氧化物和羟基自由基等中间产物，从而使血管损伤和细胞坏死，整个治疗过程持续约20 min。因此，该治疗仅在光敏剂被激活的特定目标区域内破坏组织。

GILL等[46]在2018年报道了将PDT与主动监测进行比较的Ⅲ期随机对照试验结果，总共413例低危前列腺癌男性患者(Gleason评分6～7分)被随机分为PDT组(n=207)和主动监测组(n=206)；在2年的随访中，PDT组中50%的患者前列腺中仍可发现癌组织，其中25%的患者是在原先治疗范围内有残留癌组织，这些肿瘤复发率与FLA、HIFU试验中观察到的结果相当；2组在4年后的无转移生存率相同，均为99%；PDT组向根治性治疗的转化率为24%，而积极监测组为53%(OR=0.31，95%CI:0.21～0.46)。最终，作者认为FLA的实用性在于减少了患者接受根治性治疗的进程。AZZOUZI等[47]报道，不良事件在FLA组中更为常见，FLA组和主动监测组勃起功能障碍发生率分别达到38%和11%，总体尿潴留或尿失禁并发症发生率分别为27%和7%。靶向前列腺特异性膜抗原(PSMA)的新型光敏剂也正在开发中，可以在表达PSMA的区域中更有针对性地释放反应性物质，理论上可改善疾病治疗的靶向性和效果[48]。

5 不可逆电穿孔(IRE)

IRE可能是前列腺癌局部治疗中最新颖的技术之一。在超声或MRI引导下，将电流探针置入会阴周围的消融靶标，然后，高压脉冲电流通过探针，在前列腺细胞壁上形成穿孔，最终导致细胞死亡[49]。BOS等[50]报道了最大样本量的IRE研究结果，一共有63例Gleason评分为6～7分的前列腺癌患者接受IRE治疗，其中16%的患者术后复发，术后6个月未发生严重不良事件，生活质量保持不变。尽管理论上认为IRE可能对神经组织的损伤较小，但结果显示，患者性生活质量评分中位数从术前的66分降至术后6个月时的54分，差异有统计学意义(P<0.001)。这种新方法尚未进行大规模的研究。

6 结语与展望

每一种局部治疗方式都显示了某些早期的疗效，然而它们都受到导航不良、成像不能准确描绘肿瘤边界及组织破坏精度不高等限制，这些缺点可以解释治疗期间的高复发率和治疗后前列腺内的高检出率。在经过精心挑选的患者中，局部治疗可以短期控制疾病，且不良反应较小。局部治疗替代根治性手术或主动监测可能是一个有吸引力的选择或是主动监测的辅助手段。目前，缺乏长期的肿瘤学结果，影像学和导航缺陷对高级别病灶局部治疗的临床疗效不确定性，导致诸多协会不推荐将局部治疗作为标准治疗方式。随着成像方式的进一步改进和消融区靶向的改善，局部治疗的效果可能将会提高。例如，近年来，能更有效地检测前列腺癌的新型PET制剂已经进入美国商业市场。PSMA、PET等平台结合MRI融合可以改善癌症的检测、定位和表征。此外，对比增强和超高频超声在改善癌症检测方面也展现出一定的前景。这些新技术的整合将如何影响局部治疗的结果还有待观察。

局部治疗可以减少全程管理的不良事件，同时保持了一定的癌症控制率。然而，在广泛的临床应用之前，需要明确、规范的临床相关指标，如阴性活检、疾病特异性生存及最佳的随访时间表。此外，很大一部分病例术后可能出现Ⅰ～Ⅲ级并发症，需要再治疗。结合现有的数据，应该认识到主动监测仍然是许多低风险前列腺癌患者的首选。当患者选择局部治疗时，应充分告知患者目前没有关于局部治疗的功能学和肿瘤预后的长期比较数据。而如果长期疗效(功能性或肿瘤性)得到证实，局部治疗将代表前列腺癌治疗的重大进展。