谢庆雅 魏晗 辛小军 肖平喜

动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是以血管内膜形成纤维斑块为特征,主要累及大动脉和中动脉,致管壁变硬、管腔狭窄和弹性减弱,引起相应器官缺血性改变的慢性退行性疾病。AS形成的危险因素包括高脂血症、高血压、吸烟、糖尿病、年龄、性别及遗传因素,可变的危险因素形成是由于基因的改变而导致基因表达产物发生改变所形成。DNA甲基化是通过沉默相关表达基因表达来调节细胞功能的重要表观遗传修饰。同时,最近的研究发现[1-3]DNA甲基化在动脉粥样硬化发展中起重要作用。为此,笔者就DNA甲基化与AS的关系进行综述以供参考,也为AS的干预及治疗提供坚实的基础。

一、DNA甲基化参与AS中内皮功能障碍

DNA甲基化是在DNA甲基转移酶(DNA methyltransferase,DNMT)作用下,在基因组CpG二核苷酸的胞嘧啶的第5个碳上加入一个甲基,形成5-甲基胞嘧啶[4]。人类基因中,大部分启动子的调控都与CpG岛有关,CpG岛位于启动子附近区域,并保持非甲基化状态,从而完成基因转录。相反,这些DNA区域可被甲基化,抑制转录因子与启动子的结合,抑制基因转录。DNA甲基化在胚胎发育和生物学功能起重要作用,DNA甲基化失调,即高甲基化和低甲基化均会导致各种疾病,当然也包括AS[1]。

大量研究表明[5-6],DNA甲基化参与调节NF-κB介导的信号通路,NF-κB可上调血管内皮细胞(vascular endothelial cell,VEC)中促炎细胞因子和粘附分子的释放,如TNF-α,IL-6,IL-1,ICAM-1,VCAM-1等,促炎基因细胞色素C氧化酶亚基II的表达增强和促炎细胞因子和粘附分子表达增强密切相关,从而加速了VEC功能障碍。……