斯伃恬，应昊轩，张健

南方医科大学珠江医院肿瘤中心(广东广州 510280)

小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)占所有肺癌的13%～15%，是一种神经内分泌肿瘤，以高度侵袭性，生长迅速，伴癌旁内分泌和早期广泛转移为特征[1]。在我国，大部分SCLC患者有长期吸烟史，且伴有慢性基础疾病，因此临床治疗效果往往不理想。目前，化疗和放疗仍是治疗的SCLC的主要手段，临床上此类治疗的初反应性也较高，且放化疗常贯穿患者的整个治疗过程。然而在大多数情况下，由于肿瘤复发较早，患者预后极差，2年生存率<5%[2]。令人遗憾的是，在过去的30年里，SCLC患者的生存率未得到显著的提高，改善率仅为2.8%～7.2%，因此SCLC被定义为一种难治性的癌症[3]。目前，关于SCLC的治疗研究主要分为五大类：针对肿瘤的生长转移途径，DNA损伤修复，细胞周期抑制剂，表观遗传学研究和免疫治疗[4]。近年来，免疫检查点抑制剂改变了非小细胞肺癌和其他实体瘤的治疗模式[5]，免疫治疗已逐渐成为研究肿瘤治疗方法中的热点，其不但可以提高机体免疫系统的抗肿瘤能力，而且对正常组织的影响十分轻微。目前，越来越多的临床证据表明，免疫检查点抑制剂可改善SCLC患者的预后，具有改变未来治疗的潜在能力。

1 免疫治疗协同作用的分子基础

1.1 zeste同源体2 在近几年的研究中，Zeste基因增强子同源物2(EZH2)/Schlafen家族成员11(SLFN11)通路的增强子在化疗和免疫治疗中的重要性得到了证实(图1)。已知表观遗传修饰剂EZH2是由免疫疗法诱导的，在黑色素瘤模型中，用免疫调节剂治疗可增强EZH2的活性[6]。而且，已经证明免疫治疗可以下调与抗原提呈相关的过程，并且EZH2活性是获得这种免疫抑制表型所必需的[6]。另一方面，在SCLC的人源肿瘤异种移植模型中，SLFN11的作用是使同源修复机制(HRM)沉默，尤其是在化疗耐药模型中[7]。EZH2活性是SLFN11抑制所必需的，因此提示其在化疗耐药中也起作用。在SCLC-PDX模型中的铂/依托泊苷化疗中添加EZH2抑制剂可防止耐药性的发生[7]。作为HRM的成员，聚ADP-核糖聚合酶(PARP)的活性在SCLC[8]中也发生了失调，并且受到SLFN11[9]的调节。

一个Ⅱ期临床试验评估了对复发性SCLC患者使用帕洛昔布(一种PARP1-2抑制剂)联合替莫唑胺治疗的疗效，结果表明其对患者的PFS和OS无明显影响；……