王 新,肖洪波

0 引言

自身免疫性脑炎 (Autoimmune encephalitis，AE)是由一系列自身抗体或免疫细胞所介导，局部或广泛的中枢神经系统受累的，以反复性癫痫发作为主要临床特征的疾病[1-2]。AE的治疗目前仍以病因治疗、对症治疗及支持康复治疗为主。因该病预后良好，一线药物治疗有效率高，复发率较低，故目前长期抗免疫药物治疗尚未被患者普遍接受及推广。本研究回顾性分析了14例自身免疫性脑炎的病例，并结合文献进行讨论，期望为临床工作提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2017年8月至2018年8月我院神经内二科收治的自身免疫性脑炎的病例。纳入标准：①2017年中华医学会神经病学分会公布的《中国自身免疫性脑炎专家共识》诊断标准[3]；②患者血清或脑脊液有1项或多项抗神经元抗体阳性；③在我院住院诊治，并且能够获得真实回访预后信息。排除标准：自身免疫性脑炎相关抗体化验阴性者。

1.2 方法 收集患者的基本信息资料(性别、年龄)、主诉、实验室检查(包括脑脊液常规、生化、血清或脑脊液自身免疫性脑炎抗体)、是否合并肿瘤或其他免疫性疾病、影像学特点、脑电图特点等资料；有认知功能障碍者，采用MMSE量表进行评估；使用改良的Rankin量表评估预后情况；AE抗体检测全部由广州金域医学检验公司负责，脑脊液及血清AE抗体检测标准为组织细胞的间接免疫荧光法，血清副肿瘤抗体采用免疫印迹和间接免疫荧光法双重检测标准。

2 结果

2.1 患者基本资料分析 14例患者中男9例，女5例；发病年龄36～85岁，平均56岁；病例包括二缩氨酸相似蛋白-6 (DPPX)脑炎4例，抗 γ-氨基丁酸B型受体(Gamma aminobutyric acid type B receptor，GABABR)脑炎4例，抗富含亮氨酸胶质瘤失活蛋白1 (Leucine-rich glioma-inactivated，LGI1)脑炎6例。

2.2 临床表现 14例患者均呈急性或亚急性起病，以亚急性起病为主要发病形式，绝大部分发病前无明显诱因，其中3例在发病前1周左右出现低热、头痛的可疑前驱症状；12例以癫痫发作为首发症状，且合并有不同程度的精神行为异常、记忆力障碍，11例还伴随其他症状：2例有意识障碍昏迷，1例有言语障碍，4例顽固性低钠血症，1例心律失常，以Ⅲ度房室传导阻滞为主。

2.3 实验室检查 4例出现较难纠正的持续性低钠血症，均为LGI1脑炎；2例脑脊液压力轻度增高(180～220 mmH2O)，4例脑脊液白细胞计数增高(10×106/L～100×106/L)，均以淋巴细胞升高为主；6例脑脊液蛋白轻度升高(0.46～0.54 g/L)，糖、氯化物均在正常范围内。5例脑脊液LGI-1抗体(+)，同时血清LGI-l抗体(+)；3例血清DPPX抗体(+)，但脑脊液DPPX抗体(-)；4例血清GABAR抗体(+)，脑脊液GABAR抗体(+)。14例脑脊液培养涂片、脑脊液病毒检测(单纯疱疹病毒、EB 病毒和巨细胞病毒)和梅毒检测结果均为阴性。

14例患者中，4例完成副肿瘤抗体(抗 Yo、Hu、Ri、CV2、两性蛋白和 PNMA2 抗体)的检测，结果均为阴性。另有 4 例存在其他免疫抗体阳性，均为女性，包括抗核抗体阳性1例，抗β2糖蛋白1抗体阳性2例(其中1例同时合并抗心磷脂抗体阳性)，血清T3/T4/TSH指标正常，但抗甲状腺球蛋白抗体异常升高者1例。

2.4 影像学特点 9例未见明显异常影像学信号(其中4例为DPPX脑炎，4例为LGI1脑炎，1例为GABAR脑炎)，2例在颞叶内侧及海马部位异常信号(见图1、图2。1例LGI1脑炎，1例为GABAR脑炎)；2例在皮层出现多发性异常信号(2例均为GABAR脑炎)，1例在枕叶、顶叶、额叶出现异常信号(LGI1脑炎)。住院期间，14例患者均完成胸部CT平扫检查，1例提示小细胞肺癌，前纵隔恶性肿瘤，并完成病理证实；1例患者在1年随访过程中发现小细胞肺癌并多发转移(上述2例肺癌患者均为GABAR脑炎)；1例DPPX脑炎患者由于发病期间出现全程肉眼血尿，完善肾脏CT增强提示肾癌，病理类型：肾透明细胞癌。其余患者均未发现肿瘤性病变。

图1 LGI1脑炎患者头部磁共振DWI：右侧海马区异常信号

图2 GABAR脑炎患者磁共振T2W左侧海马区异常肿胀信号

2.5 脑电图特点 异常脑电图9例，正常5例(1例为DPPX脑炎，1例为GABAR脑炎，3例为LGI1脑炎)。其中 4例患者主要表现为慢活动增多，基本节律减慢，一侧蝶骨电极偶可见棘慢波，可局灶性累及海马区(见图3)；3例患者检查期间发现痫性发作波，主要在额区、颞叶、枕区出现发作性的尖慢波、棘慢波；2例患者脑电图轻度异常，出现全导联弥漫性慢波节律，但未出现放电波形。5例患者基本节律正常，偶见低波幅15～20 c/s快波。

图3 GABAR脑炎患者出现的动态脑电图：左侧海马区棘慢波

2.6 治疗及随访

2.6.1 免疫治疗 丙种球蛋白(IVIG)、激素治疗。丙种球蛋白常规使用剂量为0.4 g/(kg·d),常规连续静脉滴注5 d，静脉滴注间隔12 h以上；甲基泼尼松龙500～1 000 mg/d，连续静脉滴注3～5 d，2次间隔12 h以上，之后逐渐减量至停用。研究对象中，1例DPPX抗体阳性的女性患者拒绝激素及免疫球蛋白治疗，只单纯接受抗癫痫药物治疗；另外3例抗DPPX抗体阳性的患者激素治疗缓解症状良好，均未接受免疫球蛋白治疗，只接受激素冲击及抗癫痫药物治疗，其中发现肾癌患者在改善症状后选择手术治疗；1例GABAR抗体阳性患者因经济原因未接受免疫球蛋白治疗。其他患者在急性期或亚急性期均接受了糖皮质激素冲击联合免疫球蛋白治疗，同时进行抗癫痫、控制精神症状等对症治疗。其中1例LGI1脑炎患者因病情严重，并逐渐进展加重，多次使用免疫球蛋白冲击治疗。

2.6.2 癫痫症状的控制 14例患者中，12例有癫痫发作，均使用抗癫痫药物对症治疗。抗癫痫药物依次是开浦兰、曲莱、德巴金。其中开浦兰治疗6例，曲莱和德巴金治疗各1例；联合用药 4例，其中3例联用曲莱与开浦兰治疗，1例联用德巴金与曲莱治疗。

2.6.3 精神症状的控制 4例出现精神行为异常，2例予奥氮平治疗，1例予喹硫平治疗；出现认知功能障碍2例，给予盐酸美金刚治疗。

2.6.4 随访结果 3例患者在随访中死亡，2例GABAR脑炎患者死于肺癌，1例LGI1脑炎患者因心律失常猝死。其余11例患者随访6个月及以上，临床症状有所缓解，尤其癫痫发作情况改善明显。10例患者预后良好(mRS≤2分，71.5%)，其中4例DPPX抗体阳性脑炎患者无任何症状(mRS=0分,21%)，2例LGI1脑炎患者复发，1例多次免疫球蛋白冲击拒绝免疫抑制剂使用，1例激素冲击2次，并长期口服免疫抑制剂环磷酰胺，2例患者中度残疾，致残原因为认知障碍(mRS3分，MMSE:12分,14.2%)。

3 讨论

自2007年以来，与突触蛋白的自身抗体相关或抗神经元细胞表面信息表达的脑炎相继被报道，其中抗 N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)脑炎最常见，以青少年为主。其次为LGI1脑 炎、GABABR脑炎、抗α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体 (α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionate receptor，AMPAR)脑 炎 和抗 接 触 蛋 白 相 关 蛋 白 2受体(Contactin-associated protein-like2，CASPR2)脑炎。DPPX脑炎尚未发现临床报道,可能与病例较少，无明显临床特征有关。

自身免疫性脑炎发生的抗原主要分布于神经元细胞表面，可导致可逆性神经功能缺损。该类疾病通常为急性或亚急性发作，主要症状为癫痫样发作、意识水平和认知功能丧失、精神行为异常等。部分患者可有发热、头痛等前驱感染症状。根据被激活神经元抗体表达不同，有以下几种常见类型[4-5]：①抗NMDAR脑炎：占比80%，以儿童、青少年多见，是目前发现的最主要的一种类型，但本研究未见此类型，考虑与患者年龄相关。②边缘性脑炎：以意识内容丧失、癫痫样发作为主要临床表现，动态脑电图与影像学证实存在边缘系统异常表现。此类型中老年多见，一般不出现前驱感染症状，抗LGI1抗体、抗GABABR抗体、抗AMPAR抗体相关的脑炎属于此类型。③其他：包括抗二肽基肽酶样蛋白(DPPX)抗体相关脑炎、莫旺综合征、抗多巴胺2型受体抗体相关基底脑炎(D2R)、抗γ-氨基丁酸A型受体(GABAAR)抗体相关脑炎、抗lgLON5抗体相关脑炎、伴有强直与肌阵挛的进行性脑脊髓炎(PERM)等，属于临床少见类型。

DPPX属于丝氨酸蛋白酶的脯氨酰-寡肽酶家族，其抗体是一种细胞表面钾离子通道辅助蛋白，它在表达中缺少酶的活性，DPPXmRNA在大脑、肾脏、卵巢、前列腺、睾丸中检测到，故常伴随出现脑部症状，血尿、生殖系统和消化系统肿瘤等表现，查阅文献只有个例报道。本研究4例患者中，1例男性患者发现肾癌，手术治疗后病情稳定；1例女性患者癫痫控制良好，半年内癫痫药物停用，至今无癫痫复发，其余2例无明显异常发现。此抗体阳性脑炎患者认知功能受累极少，发病时有激惹、精神症状，但激素治疗可快速改善，均未使用免疫球蛋白治疗，预后良好，几乎无后遗症表现。此类疾病只在血清中检测到相关抗体阳性，脑脊液中均未发现其阳性抗体表达，可能与该抗体缺少酶的活性及其异构体的不同糖基化结果表达差异相关，尚需要进一步分析收集证据。

LGI1蛋白主要在中枢神经系统表达,大部分分布在单侧或者双侧海马区,急性期病变影像学表现为头磁共振的 T2W、FLAIR 序列出现双侧或者单侧海马区异常高信号。恢复期病变影像学表现为异常信号亮度减低，1年左右出现海马体积萎缩或局部硬化表现。难治性癫痫发作常出现在此种类型脑炎，部分严重者发展为癫痫持续状态，均与此抗体的表达分布、形态变化相关。另有相关研究发现,LGI1 抗体脑炎患者合并存在低钠血症的占比在60%左右[3],可能与下丘脑和肾脏共同表达 LGI1 有关。本组6例患者中4例合并难以纠正的低钠血症，经免疫球蛋白及激素联合治疗后血钠有所恢复。也有临床患者化验出低钠血症，但无明显低钠血症临床表现，容易被临床医生忽视，因此，无特殊临床症状的持续难以纠正的低钠血症患者，临床医生应警惕此类疾病的可能。也有 LGI1抗体脑炎患者伴随低钾血症的临床报道[6],分析可能与 LGI1 蛋白通过在突触前膜 A 型钾离子通道β亚单位时，使该通道功能丧失,抗体与 LGI1 结合后导致其功能丧失，最终使钾通道激活后快速关闭有关[7]。查阅文献，LGI1 抗体脑炎20%～30% 的患者存在合并恶性肿瘤,本研究6例患者均未筛查出肿瘤，在随访过程中，发现1 例老年患者长期存在心律失常，以房室传导阻滞为主，在系统免疫治疗后病情完全缓解时突发Ⅲ度房室传导阻滞猝死,其余5例预后均良好。

抗GABAB受体脑炎是边缘叶脑炎比较少见的类型之一。GABAB受体是抑制性突触蛋白，属于G蛋白偶联受体，大部分表达在脑和脊髓，广泛存在于颞叶内侧(主要在海马区)、半球皮质、丘脑和小脑，主要影响人体情感与记忆功能。抗GABAB 受体抗体与相应受体结合后，会对其功能造成破坏。患者首发症状均为癫痫样发作，本病突出特点为难治性癫痫和癫痫持续状态，患者同时伴随意识内容程度丧失和精神行为障碍等临床症状[7-9]。本研究的4例患者中，有3例患者动态脑电图示单侧颞叶局灶或多灶性皮层出现慢波，1例有癫痫发作症状，但脑电图未见异常发作波，可能与本院提供的为针极脑电图，而非蝶骨电极脑电图，未能发现深部脑组织发电过程有关。头部磁共振发现单侧颞叶内侧、多灶性皮层T 2 WI/T 2 FLAIR高信号异常变化，与文献报道一致[10]。本研究中2例(50%)患者于神经症状出现之后发现肺癌，证实为小细胞肺癌，与国内文献报道比例相符合[11]，此2例患者在免疫球蛋白联合激素治疗后癫痫发作症状才逐渐控制，但认知功能下降改善不明显，最终均死于肺癌呼吸衰竭。

根据2017年《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》的结论，AE的治疗原则主要包括一线、二线免疫治疗、病因治疗、对症治疗(包括抗癫痫药物治疗和抗精神症状治疗)，尽可能详尽筛查肿瘤因素、支持康复治疗等。针对抗癫痫药物筛选原则，文献报道推荐单药治疗为首选，以新型抗癫痫药物为主，对一些难治性癫痫患者直接推荐联合用药。但在抗癫痫药物反应效果较差或者无效时，截止目前为止尚无研究或者文献证明AE的癫痫发作不需要抗癫痫药物治疗[12]。癫痫持续状态的一线药物仍然以地西泮静注或咪达唑仑肌肉注射为主，效果欠佳可以联用丙泊酚麻醉类药物；二线药物包括静滴丙戊酸钠，注意监测血药浓度；恢复期AE患者一般不推荐长期抗癫痫药物使用，监测动态观察脑电图变化及疾病症状改善程度，具体情况具体分析[13]。文献报道抗LGI1脑炎患者在使用卡马西平或奥卡西平抗癫痫治疗时，可能诱发或加重低钠血症或者低钾血症，需特别注意，动态监测离子变化及动态心电图变化，注意预防心源性猝死[14-15]。

综上所述，临床主诉症状为癫痫样发作、记忆力减退、精神行为障碍的患者要考虑该病的可能，鼓励患者尽早同时完善血清和或脑脊液抗GABAB受体抗体化验，早期诊断此类疾病；治疗上，单纯抗癫痫药物治疗效果不佳或者无效，需结合抗免疫治疗共同作用；同时，应尽可能完善恶性肿瘤筛查。