杨洪秀 冷雪霏 胡思翠 李诚 乔凌燕 陈志红 李堂

（1.青岛市妇女儿童医院内分泌代谢科，山东青岛 266000；2.青岛大学附属医院神经内分泌儿科，山东青岛 266000）

1型糖尿病（T1DM）是严重威胁儿童及青少年健康的慢性疾病，系因胰岛β细胞破坏，胰岛素分泌绝对不足所导致，须长期应用胰岛素治疗。近年流行病学研究表明，该病发病率在全球范围内呈逐年上升趋势[1]。2010～2013年，我国14岁以下儿童T1DM的发病率为1.93/10万人[2]。目前儿童T1DM常采用的治疗方式为：预混胰岛素每日两次注射、多次皮下胰岛素注射（MDI）和持续皮下胰岛素输注（CSII）。其中MDI及CSII两种治疗方式为目前普遍认可的治疗T1DM的强化治疗方法。糖尿病控制与并发症研究，以及糖尿病干预和并发症的流行病学研究均证实，通过强化治疗可以长期控制血糖水平，减少或延缓并发症的发生[3-5]。且应用CSII相对于MDI来说可减少每日皮下注射次数，对恐惧打针的孩子来说很重要。再者，胰岛素泵在生活中应用更为灵活，因此对于年龄较大的儿童和青少年，应用胰岛素泵可使其运动和社交活动更方便一些。

部分发达国家及少数发展中国家已将胰岛素泵纳入医疗保险内，患有T1DM的儿童青少年可享受其国家的报销政策。因我国人口众多，胰岛素泵价格昂贵，目前我国绝大部分地区尚未将胰岛素泵纳入医保政策，因此T1DM带泵患儿相对少，故长期随访结果国内数据较少，查阅国内文献资料尚无CSII与MDI两种治疗方式的长期随访及疗效的对比。2015年1月青岛市成为国内首个将胰岛素泵纳入青少年儿童T1DM大病统筹报销政策的城市，使得更多青岛市T1DM患儿选择应用胰岛素泵治疗。本研究近年来收集青岛地区儿童及青少年T1DM带泵病例资料，且随访时间长达3年，通过对比CSII与MDI治疗前及治疗后1年、2年及3年的糖化血红蛋白（HbA1C）水平，糖尿病酮症酸中毒（DKA）再发生情况，评估两种治疗疗效差异，以期指导儿科临床医生对儿童T1DM的治疗。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2015年1月至2019年3月青岛市妇女儿童医院内分泌代谢科及青岛大学附属医院神经内分泌儿科收治的应用实时动态722胰岛素泵系统行CSII治疗或MDI治疗的T1DM患儿为研究对象。入组标准：（1）按照2019年WHO制定的糖尿病诊断标准[6]诊断为T1DM；（2）年龄18岁以下；（3）使用CSII治疗或MDI治疗＞1年。排除标准：（1）其他类型糖尿病；（2）病程1年以下；（3）年龄＞18岁；（4）2015年本研究启动之前已经开始使用胰岛素泵治疗的T1DM患儿。

该研究已获得青岛市妇女儿童医院科研伦理委员会批准（QFELL-KY-2019-61）。

1.2 病历资料收集

本研究系回顾性研究，分析的数据来自患儿首诊及CSII或MDI治疗1年、2年、3年时临床及实验室数据，根据胰岛素治疗方式分为CSII组和MDI组。CSII组共收集基线病例91例，随访1年70例，随访2年59例，随访3年34例；MDI组共收集基线病例75例，随访1年53例，随访2年30例，随访3年15例。

评估指标包括以下指标的治疗前后变化：HbA1C（胶乳凝集反应法）、血压、三酰甘油（终点法）、总胆固醇（酶法）、高密度脂蛋白（直接法）、低密度脂蛋白（直接法）；并发症的发生情况，如心血管病、肾脏病、眼病、神经病变。

参照文献[7-8]自制表格，对应用胰岛素泵治疗的患儿及家属进行满意度调查，共设计18个问题，每个问题赋予1～5分，总分90分，其中很满意分值为73～90分，满意分值为55～72分，一般分值为37～54分，不满意分值为19～36分，很不满意分值为0～18分。

1.3 统计学分析

采用SPSS 25.0统计软件对数据进行统计学分析。正态分布计量资料以均数±标准差表示，两组间比较采用两样本t检验。不符合正态分布的计量资料采用中位数（四分位数间距）[M（P25，P75）]表示，两组间比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料以例数、率或构成比（%）表示，组间比较采用卡方检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

CSII组及MDI组在发病初期、随访第1年、第2年和第3年年龄及性别比较差异无统计学意义（P＞0.05）（表1～2）。CSII组及 MDI组在随访第1年、第2年和第3年病程比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

2.2 两组HbA1C水平变化

发病初期两组HbA1C水平比较差异无统计学意义（P=0.50），随访第1年CSII组HbA1C水平低于MDI组（P=0.04），随访第2年和第3年两组HbA1C水平比较差异均无统计学意义（P＞0.05）（表4）。随访第1年、第2年、第3年CSII组HbA1C＜7.5%所占比例均高于MDI组，但差异均无统计学意义（P＞0.05），见表5。

表1 MDI组与CSII组年龄比较 （，岁）

表1 MDI组与CSII组年龄比较 （，岁）

组别 基线 第1年 第2年 第3年MDI组 8.4±3.5 (n=75) 8.7±3.6 (n=53) 9.1±3.9 (n=30) 11.0±4.2 (n=15)CSII组 8.3±3.4 (n=91) 9.5±3.7 (n=70) 9.9±3.5 (n=59) 11.2±3.1 (n=34)t值 -0.29 1.20 0.98 0.12 P值 0.78 0.23 0.33 0.90

表2 CSII组与MDI组性别构成比较 （男/女，例）

表3 CSII组与MDI组病程比较 （，年）

表3 CSII组与MDI组病程比较 （，年）

组别 第1年 第2年 第3年MDI组 1.21±0.24(n=53)3.18±0.26(n=15)CSII组 1.23±0.22(n=70)2.27±0.24(n=30)2.24±0.26(n=59)3.09±0.25(n=34)t值 0.45 -0.58 -1.20 P值 0.65 0.56 0.23

表4 CSII组与MDI组HbA1C水平比较 （，%）

表4 CSII组与MDI组HbA1C水平比较 （，%）

组别 基线 第1年 第2年 第3年MDI组 13.0±2.8 (n=75) 8.5±2.0 (n=53) 9.0±2.4 (n=30) 10.2±3.2 (n=15)CSII组 12.7±3.0 (n=91) 7.8±1.9 (n=70) 8.1±0.7 (n=59) 8.7±2.0 (n=34)t值 -0.824 -2.045 -1.966 -1.704 P值 0.498 0.043 0.052 0.105

表5 CSII组与MDI组HbA1C＜7.5%所占比例比较[%（n/N）]

2.3 DKA复发情况

随访3年内，CSII组再发生DKA人数共2人，MDI组再发生DKA人数共8人。

2.4 其他

随访第3年，血压、血脂在CSII组与MDI组间比较差异均无统计学意义（P＞0.05），见表6。

表6 随访第3年CSII组与MDI组血压、血脂水平比较

2.5 并发症情况

两组患儿在发病时及随访过程中均未发生心血管病、肾脏病、眼病、神经病变等并发症情况。

2.6 满意度调查

采用自制表格，对应用胰岛素泵治疗的患儿及家属进行满意度调查，共收集到问卷反馈96份，其中很满意者占29%，满意者占58%，感觉一般者占11%，不满意者占1%，无很不满意者。

3 讨论

CSII是T1DM的有效治疗方式，其安全性已在不同年龄段患儿中得到确证，成为T1DM患儿的理想选择。自2015年青岛市政府将儿童青少年T1DM纳入医保报销病种，同时将胰岛素泵及管路耗材纳入医保以来，青岛地区儿童青少年T1DM胰岛素泵带泵率明显升高，目前带泵人数约占总发病人数的30%～40%。文献报道德国胰岛素泵的使用率约为41%，美国T1DM的胰岛素泵使用率约为47%[9]。得益于青岛市医保政策，青岛地区的T1DM患儿带泵率水平接近欧美发达国家水平。该研究为回顾性研究，随访患儿治疗时间1～3年不等，因此出现随着治疗疗程年限增加，符合要求的样本量逐渐减少；其次，随着病程的延长，部分家属依从性降低，随访人数逐渐减少，从而导致数据统计存在一定的偏倚和因为样本量减少导致统计效能降低，临床上尚待进一步扩大样本量后行进一步分析。该研究反映了胰岛素泵及皮下胰岛素治疗的真实世界情况，为临床研究提供一定的价值。

近年来越来越多的研究表明，CSII较MDI可更好地控制血糖。本研究对比分析应用CSII与MDI治疗前及治疗1年、2年、3年的HbA1C水平来评估两种治疗方式的疗效差异。其中，治疗1年末CSII组的HbA1C较MDI组降低0.7%，而第2年末CSII组的HbA1C较MDI组降低0.9%，第3年末CSII的HbA1C较MDI组降低1.5%。ISPAD指南建议18岁以下儿童和青少年血糖控制目标为HbA1C＜7.5%[10]。CSII组 3 年的 HbA1C＜7.5% 比例均高于MDI组，但差异无统计学意义，可能与样本量较少有关。第1年CSII组HbA1C水平控制良好，而在第2年HbA1C水平出现升高情况，这与国外相关研究相类似。2013年澳大利亚一项随访7年的345例经CSII治疗的T1DM患儿的研究结果显示第2年HbA1C水平开始升高，但总体较MDI组降低0.3%[11]。2018年土耳其的一项随访5年的52例CSII及38例MDI治疗患儿的对照研究显示随着随访时间的推移，HbA1C水平逐年升高，但总体较MDI组降低[12]。对于第2年CSII组HbA1C水平较第1年升高的因素考虑如下：（1）随着时间的推移，患儿及家属对疾病重视度和治疗依从性逐步放松；（2）在不能完全管理疾病和儿童青少年生长发育要求的情况下，逐渐放宽饮食和行为限制；（3）部分患儿逐步进入青春期，激素的剧烈变化能拮抗胰岛素的降糖作用，以及部分患儿出现心理叛逆，对自身疾病管理疏忽；（4）第1年部分T1DM患儿经历0.5～1年“蜜月期”，自身胰岛功能残存，血糖控制相对较好。

国内外多家医院临床数据表明，CSII较MDI可减少胰岛素的用量，降低低血糖及DKA的再入院率。该研究系回顾性研究，患儿每年胰岛素用量不能获得，故缺少该部分资料。部分研究观察发现CSII组胰岛素用量较MDI组低。Pickup等[13]观察到CSII组的每日胰岛素剂量较低。Szypowska等[14]的研究中，与接受MDI治疗的患者相比，CSII患者使用的胰岛素剂量较低。大多数研究表明CSII组DKA再发生率低于MDI组[15]，该研究中CSII组再发生DKA人数少于MDI组，与文献报道相符。

糖尿病并发症的发生与血糖控制密切相关。然而，糖尿病患儿因其更长的睡眠时间、不可预知的行为、不可预知的饮食习惯及对胰岛素的敏感性高等因素的存在可导致血糖难以控制[16]。如果不能很好地控制血糖，可导致患儿过早出现各种并发症。据文献报道，患儿可在病程12年左右出现各种并发症和合并症[17]，进而极大地影响生活质量。应用胰岛素泵可使饮食更灵活、胰岛素的设定更好地模拟机体胰岛素生理分泌水平，生活质量得到更好的改善，该研究进行胰岛素泵满意度调查，87%的患儿及家属对胰岛素泵治疗较满意。因胰岛素泵治疗的灵活性和生活方便性，随着年龄的增大和病程的延长，家属更倾向于选择胰岛素泵。该研究进行随访观察时间尚短，目前随访的CSII组患儿及MDI组患儿均未出现并发症情况。

综上所述，CSII治疗T1DM患儿的HbA1C水平较MDI治疗结果更低，血糖水平控制更好。该研究系回顾性队列研究，存在数据缺失情况，但可反映CSII与MDI治疗在真实世界里的差异性。本研究随访时间尚短，样本量相对小，后期可继续随访以更好地评估两种治疗方式对血糖控制的临床差异，以指导儿科临床医生对于儿童T1DM的治疗。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。