付宝军 姜静静 黄玉琼 林宗航 李 恒

(广州医科大学附属第六医院暨清远市人民医院麻醉科，广东省清远市 511518，电子邮箱：fubaojun2004@126.com)

瑞芬太尼为人工合成的强效μ型阿片受体激动剂，因其具有起效快、作用时间短、持续输注无蓄积等优点而被广泛应用于临床麻醉，但是近年临床研究发现，瑞芬太尼较其他阿片类药物更易诱发痛觉过敏，导致术后患者对疼痛的敏感性及对镇痛药的需求增加，值得关注的是，术后痛觉过敏极易使急性疼痛转化为慢性疼痛，其是诱发术后恶性心血管事件发生的主要原因，严重影响患者预后[1-2]。因此，在临床工作中，预防瑞芬太尼诱发的痛觉过敏具有重大意义。尽管布托啡诺、右美托咪啶、纳洛酮等药物防治瑞芬太尼诱发的痛觉过敏获得较好的疗效，但是药物自身的副作用限制其在临床上的推广[3-5]。研究表明，脊髓N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受体介导的中枢敏化在瑞芬太尼诱发的痛觉过敏中起着关键作用[6-7]，因此，抑制NMDA受体活性有望成为预防瑞芬太尼诱发的痛觉过敏的新靶点。艾司氯胺酮为一种NMDA受体拮抗剂，有研究发现其镇痛作用是消旋氯胺酮的2倍，并且具有更少的精神反应，预防性肌注、推注和连续静脉注射艾司氯胺酮，即使在艾司氯胺酮效应消失后，也能增强吗啡的镇痛作用，提示该药可能具有防治瑞芬太尼诱发的痛觉过敏的潜能[8]。本研究探讨超前静脉注射艾司氯胺酮对瑞芬太尼诱发腹腔镜妇科手术患者术后痛觉过敏的影响，为临床上艾司氯胺酮的应用提供参考。

1 资料和方法

1.1 临床资料 选取2020年8～9月在我院择期行腹腔镜下妇科手术的200例患者作为研究对象。纳入标准：年龄31～53岁；美国麻醉医师协会(American Society of Anesthesiologists,ASA)分级均为Ⅰ或Ⅱ级；均无酗酒、药物滥用史和精神疾病、严重循环系统疾病史。排除标准：伴血液或神经系统疾病者；伴支气管哮喘者；严重心肝肾肺功能不全者；术前48 h内应用阿片类或其他非甾体类镇痛药物者。采用随机数字表法将患者分为舒芬太尼组(F组)、低剂量瑞芬太尼组(L组)、高剂量瑞芬太尼组(H组)、艾司氯胺酮+低剂量瑞芬太尼组(KL组)和艾司氯胺酮+高剂量瑞芬太尼组(KH组)，每组40例。5组患者的一般资料比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究已获清远市人民院医学伦理委员会批准，并与患者或家属签署知情同意书。

表1 5组患者一般资料的比较

1.2 方法 所有患者进入手术室后常规监测血压、心电图、心率、脉搏血氧饱和度，建立静脉通道。KL组和KH组麻醉诱导前30 min静脉注射艾司氯胺酮(新晨医药股份有限公司，批号：20170391)0.25 mg/kg，其余组患者静脉注射等量生理盐水；5组患者均静脉注射咪达唑仑(江苏恩华药业股份有限公司，国药准字 H20143222) 0.05 mg/kg、 丙泊酚(西安力邦制药有限公司，批号：H20123318) 2 mg/kg、顺式阿曲库铵(江苏恒瑞医药股份有限公司，批号：20180035)0.2 mg/kg和舒芬太尼(宜昌人福药业有限责任公司，批号：H20204171)0.3 μg/kg进行麻醉诱导，气管插管后进行机械通气(呼气末二氧化碳分压35～45 mmHg)。麻醉维持：L组和KL组静脉输注瑞芬太尼(江苏恩华药业股份有限公司，国药准字 H20143314)0.1 μg/(kg·min)、H组和KH组静脉输注瑞芬太尼0.3 μg/(kg·min)至手术结束，F组术中间断静脉注射舒芬太尼0.1 μg/kg；此外，5组患者均复合吸入2%～3%七氟醚(日本丸石制药株式会社，批号：H20090714)至开始缝合皮肤，均静脉输注顺式阿曲库铵2 μg/(kg·h)至手术结束前30 min，术中维持脑电双频指数在40～60 之间。麻醉期间如发生心动过缓(心率<45次/min)则静脉注射阿托品(湖北科伦药业有限公司，国药准字H42021160)0.3～0.5 mg，如发生低血压(平均动脉压<60 mmHg)则静脉注射去氧肾上腺素(上海科制药有限公司，国药准字H31021175)20～100 μg。手术结束时若患者自主呼吸潮气量大于6 mL/kg，则静脉注射新斯的明(浙江仙琚制药有限公司，国药准字H20057097)0.04 mg/kg和阿托品0.01 mg/kg拮抗残余神经肌肉阻滞，待脑电双频指数达到80、患者出现指令反应且自主呼吸频率超过10次/min时，拔除气管导管并将患者转移到麻醉恢复室(postanesthesia care unit,PACU)观察至少1 h；各组患者术后疼痛数字评价量表(Numerical Rating Scale,NRS)评分>4分时，以单次静脉注射舒芬太尼0.04 μg/kg(每次间隔3 min)作为术后镇痛辅助措施，直至疼痛NRS评分<3分[3]。

1.3 观察指标 (1)比较5组患者的睁眼时间(停用麻醉药至呼之睁眼的时间)、气管导管拔除时间(停用麻醉药至拔除气管导管的时间)及术中阿托品、去氧肾上腺素使用率；(2)术后20 min，采用疼痛NRS评价患者静态(无运动时)和动态(在床上做屈伸大腿的动作)疼痛情况，疼痛NRS评分总分为0～10分，无痛为0分，无法忍受剧烈疼痛为10分，评分越高疼痛越剧烈；术后30 min使用Von Frey 纤维丝(美国北海岸医疗公司)在手术切口周围5 cm区域和优势前臂内侧测量机械痛敏阈值(弯曲所需的最小力克数)及机械痛敏面积[9-10]；(3)记录5组患者术后首次使用舒芬太尼时间，及在PACU时(T1)、离开PACU 0～6 h(T2)、7～12 h(T3)、13～18 h(T4)、19～24 h(T5)舒芬太尼的使用情况，以及术后24 h内嗜睡、眩晕、恶心、呕吐、精神症状等不良反应发生情况；(4)记录5组患者进入PACU后5 min、10 min、15 min、30 min、60 min的Ramsay镇静评分，其中，1分为焦虑、焦躁或不安，或两者兼而有之，2分为合作、定向和平静，3分为只对命令有反应，4分为睡着、但对轻微的触觉刺激或简单的言语命令反应迅速，5分为睡着、但只有在强烈的身体刺激下才能唤醒，6分为睡着、无法唤醒。

1.4 统计学分析 采用SPSS 16.0软件进行统计学分析。计量资料以(x±s)表示，多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用Tukey法；计数资料以例数和百分比表示，比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 5组患者睁眼时间、气管导管拔除时间及术中阿托品、去氧肾上腺素使用率的比较 5组患者术中阿托品及去氧肾上腺素的使用率比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，而F组患者的睁眼时间和气管导管拔除时间均长于L组、H组、KL组、KH组(均P<0.05)。见表2。

表2 5组患者睁眼时间、气管导管拔除时间及术中阿托品、去氧肾上腺素使用率的比较

2.2 5组患者术后静态和动态NRS评分、机械痛敏阈值及面积的比较 术后20 min，5组患者的静态和动态疼痛NRS评分、切口及臂内侧的机械痛敏阈值及面积比较，差异均有统计学意义(均P<0.05)；其中，L组、H组的静态和动态疼痛NRS评分均高于F组、KL组、KH组，且H组的静态和动态疼痛NRS评分均高于L组(均P<0.05)；L组、H组的切口区域及臂内侧机械痛敏阈值均低于F组、KL组、KH组，机械痛敏面积均大于F组、KL组、KH组(均P<0.05)。见表3。

表3 5组患者术后静态和动态疼痛NRS评分、机械痛敏阈值及面积的比较(x±s)

2.3 5组患者术后舒芬太尼首次使用时间及使用量的比较 5组患者术后舒芬太尼首次使用时间比较，差异有统计学意义(P<0.05)，其中，L组、H组的术后舒芬太尼首次使用时间均短于F组、KL组、KH组(均P<0.05)。5组患者在T1～T4时舒芬太尼的使用量比较，差异均有统计学意义(均P<0.05)，而在T5时舒芬太尼的使用量差异无统计学意义(P>0.05)。在T1～T4时，F组、KL组舒芬太尼的使用量均少于L组、H组、KH组，且L组、KH组舒芬太尼的使用量均少于H组(均P<0.05)。见表4。

表4 5组患者术后舒芬太尼首次使用时间及使用量的比较(x±s)

2.4 5组患者进入PACU后Ramsay镇静评分的比较 进入PACU 5 min时，F组的Ramsay镇静评分均高于其余4组(均P<0.05)，而其余4组差异无统计学意义(均P>0.05)；进入PACU 10 min、15 min、30 min、60 min时，5组患者的Ramsay镇静评分比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表5。

表5 5组患者进入PACU后Ramsay镇静评分的比较(x±s，分)

2.5 5组患者术后24 h内不良反应发生率的比较 术后24 h内， 5组患者嗜睡、眩晕、恶心、呕吐、精神症状的发生率比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表6。

表6 5组患者术后24 h内不良反应发生率的比较[n(%)]

3 讨 论

瑞芬太尼诱发的术后痛觉过敏给患者的术后疼痛管理带来巨大的挑战，因此，有效地防治瑞芬太尼诱发的术后痛觉过敏具有重大的临床意义。为了降低手术创伤对术后痛敏的影响，本研究选择创伤相对较小的腹腔镜妇科手术患者作为研究对象，并参照文献[11]及预实验结果选择艾司氯胺酮的用法和剂量，参照文献[12]除F组术中间断静注舒芬太尼外，其余4组术中均持续泵注小剂量[0.1 μg/(kg·min)]或大剂量[0.3 μg/(kg·min)]瑞芬太尼维持镇痛，由于七氟醚和顺式阿曲库铵并不影响伤害性阈值[13]，术中选用七氟醚吸入麻醉、静脉输注顺式阿曲库铵维持麻醉。本研究结果显示，在进入PACU5 min时，F组的Ramsay镇静评分均高于其余4组，这可能是由于F组术中间断静注的舒芬太尼本身具有镇静作用所致，而其余4组之间Ramsay镇静评分差异无统计学意义(P>0.05)，提示超前静脉注射艾司氯胺酮对术中持续泵注小剂量[0.1 μg/(kg·min)]和大剂量[0.3 μg/(kg·min)]瑞芬太尼患者进入PACU 5 min时的镇静作用并无影响；在进入PACU 10 min、15 min、30 min时，5组患者的Ramsay镇静评分比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，可以排除镇静因素对5组患者术后20 min疼痛NRS评分和机械痛敏阈值及面积的影响，保证实验结果具有可靠性。而F组患者的睁眼时间和气管导管拔除时间均长于L组、H组、KL组、KH组，提示在气管插管麻醉中，超前注射艾司氯胺酮或生理盐水联合术中泵注瑞芬太尼维持镇痛较只依靠舒芬太尼维持镇痛更有优势，而L组、H组、KL组、KH组患者的睁眼时间和气管导管拔除时间差异无统计学意义(P>0.05)，提示艾司氯胺酮超前镇痛对术中泵注瑞芬太尼维持镇痛的全身麻醉患者的苏醒质量并无影响。5组患者术中阿托品及去氧肾上腺素的使用率差异均无统计学意义(均P>0.05)，提示艾司氯胺酮和舒芬太尼维持气管内插管全身麻醉患者术中血流动力学稳定的安全性较高。本研究结果还显示，L组和H组术后20 min时的静态和动态疼痛NRS评分均高于F组，提示瑞芬太尼复合麻醉可诱发患者术后痛觉过敏；而与L组比较，H组术后20 min时静态和动态疼痛NRS评分均升高，提示瑞芬太尼复合麻醉诱发的术后痛觉过敏程度可能与剂量有关，这与Santonocito等[13]和Koo等[4]的研究结果相似。本研究中，KL组、KH组术后20 min时静态和动态疼痛NRS评分均低于L组、H组(均P<0.05)，提示无论术中泵注小剂量还是大剂量的瑞芬太尼维持镇痛，超前静脉注射艾司氯胺酮均能有效地抑制瑞芬太尼复合麻醉诱发患者术后痛觉过敏。

痛觉过敏分为原发性和继发性，原发性痛觉过敏通常发生在手术切口区域，是由外周伤害性感受器敏化导致，而继发性痛觉过敏主要是由于中枢对疼痛敏感化所导致，通常发生在远离手术切口区域。本研究评估两个受试区(切口区域和前臂内侧)机械痛敏阈值及面积的差异，结果显示，L组、H组的切口区域及臂内侧机械痛敏阈值均低于F组、KL组、KH组，机械痛敏面积均大于F组、KL组、KH组(均P<0.05)，表明瑞芬太尼持续输注可导致手术切口区域及臂内侧的机械痛敏阈值降低及机械痛敏面积增加，即产生痛觉过敏，而超前静脉注射艾司氯胺酮可以有效地提高患者术后切口周围及臂内侧的机械痛敏阈值并减小机械痛敏面积。其原因可能是：持续输注瑞芬太尼可激活外周胶质细胞，导致炎性介质如肿瘤坏死因子α和白细胞介素1β等分泌，从而敏化外周伤害性神经元或激活背根节神经元表面NMDA受体，增强神经元兴奋性，瑞芬太尼还能增强脊髓NMDA受体活性，诱发中枢疼痛敏化[14-16]；而艾司氯胺酮可能是通过拮抗背根节NMDA受体，使外周伤害性受体敏化降低或拮抗皮肤NMDA受体，降低伤害性传入背根节和向脊髓传递，还能阻断脊髓NMDA受体活性，有效地抑制中枢疼痛敏化[14，16-18]。总之，超前静脉注射艾司氯胺酮能有效地抑制瑞芬太尼诱发痛觉过敏，其作用机制可能与抑制外周和中枢疼痛敏化相关。

术后痛觉过敏通常会导致镇痛药使用增加及更早需要使用镇痛药[19-20]，因此，有效地防治术后疼痛过敏，可明显减少术后镇痛药的使用量。研究表明，术中使用高剂量的瑞芬太尼与术后4 h、24 h的急性疼痛增加和术后第1天起吗啡的需求增加有关[20]。本研究结果显示，L组、H组的术后舒芬太尼首次使用时间均短于F组、KL组、KH组；在T1～T4时，F组、KL组舒芬太尼的使用量均少于L组、H组、KH组，且L组、KH组舒芬太尼的使用量均少于H组(均P<0.05)，表明瑞芬太尼诱导的术后痛觉过敏可缩短患者术后首次使用舒芬太尼时间并且增加术后舒芬太尼用量，而超前静脉注射艾司氯胺酮可有效地延长瑞芬太尼诱导的术后痛觉过敏患者首次使用舒芬太尼的时间，同时减少术后舒芬太尼的使用量。本研究结果还显示， 5组患者术后24 h内嗜睡、眩晕、恶心、呕吐、精神症状的发生率差异均无统计学意义(均P>0.05)。 精神神经症状是艾司氯胺酮主要的不良反应之一[20]，但在本研究的观察时间范围内却并未发生，这可能是由于全身麻醉掩盖了精神神经症状或者精神神经症状发生在本研究观察时间范围之外，提示超前注射艾司氯胺酮可以安全用于防治术中持续泵注瑞芬太尼诱发的术后痛觉过敏。

本研究存在一定局限性：(1)缺乏对艾司氯胺酮剂量与效应线性关系以及最低有效剂量的探讨； (2)术后痛觉过敏行为学(静态和动态疼痛NRS评分、机械痛敏阈值及面积)的测量仅选择1个时间点，缺乏痛觉过敏时程评价。

综上所述，腹腔镜下妇科手术患者麻醉诱导前30 min静脉注射艾司氯胺酮0.25 mg/kg可有效地抑制瑞芬太尼复合麻醉诱发术后痛觉过敏，延长术后镇痛药首次使用时间及减少患者术后镇痛药使用量，安全性较高。