杨晓燕 耿贺梅 刘运秋 郑丽颖 王丽晔 宋 路 陈振燕 兰 璇

(河北省开滦总医院1 呼吸与危重症医学科，2 感染管理科，唐山市 063000，电子邮箱：xiaoyanbang1@163.com；3 河北省开滦精神卫生中心医教科，唐山市 063000)

咳嗽变异性哮喘(cough variant asthma，CVA)以发作性咳嗽为主要或唯一临床表现。研究显示CVA占我国慢性咳嗽病因构成的14%～33%，因其临床症状及体征均不典型，容易误诊、漏诊，延误治疗[1-2]。开滦煤矿始建于1878年，享有“中国煤炭工业源头”之称，下辖13个煤矿。由于煤矿矿区空气中粉尘的浓度较高，空气污染较重，在开滦总医院呼吸与危重症医学科就诊的慢性咳嗽的患者较多，疑似CVA的数量也相对较多。CVA重要的病理生理改变及诊断指标为气道高反应[3-4]。支气管激发试验是诊断气道高反应的关键方法，传统的支气管激发试验包括累积激发浓度(provocation concentration, PC) 法和累积激发剂量(provocation dosage, PD) 法，但这两种方法需反复多次进行肺通气功能测定，易导致呼吸肌疲劳，不但会影响检测结果，导致假阳性，而且安全性差。Astograph法支气管激发试验根据强迫震荡原理，以连续气道呼吸阻力作为反映气道高反应程度的指标，其操作简便快捷，安全性及患者依存性好，在日本已广泛应用[5-6]。本文主要探讨Astograph法乙酰甲胆碱支气管激发试验对开滦煤矿矿区职工CVA的诊断价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年10月至2017年10月于开滦总医院呼吸与危重症医学科门诊就诊或住院的127例开滦煤矿矿区CVA患者作为CVA组，采用连续抽样法进行抽样。CVA的临床诊断标准[7-8]：(1)以发作性干咳为唯一或主要症状，夜间较白天明显，咳嗽持续时间在8周以上，多与接触变应原、冷空气、物理化学性刺激、病毒性上呼吸道感染、运动等有关。(2)发作时双肺多无阳性体征。(3)可变性气流受限的客观检查具有下列指征之一：① 支气管舒张试验阳性[吸入支气管舒张剂后1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second,FEV1)增加12%且FEV1绝对值增加200 mL]；② 呼气流量峰值(peak expiratory flow,PEF)平均每日昼夜变异率>10%或PEF周变异率>20%。(4)抗哮喘治疗有效。(5)除外其他疾病引起的咳嗽。纳入标准：(1)研究对象均为在开滦煤矿矿区工作或生活10年及以上者，符合CVA诊断标准；(2)自愿参加本研究并签署知情同意书者。排除标准：(1)合并其他慢性呼吸系统疾病、伴有严重的心血管、脑、肝、肾疾病，或伴肿瘤等严重脏器疾病者；(2)存在职业性尘肺病者；所有研究对象均行数字化X线摄影后前位胸片，胸片表现正常，无典型硅肺的X线表现；(3)合并过敏性疾病；(4)长期吸烟者；(5)妊娠或哺乳期妇女；(6)近4周发生呼吸道感染；(7)12 h内使用吸入性β2-受体激动剂、抗胆碱药物及吸入糖皮质激素,72 h内使用茶碱类、白三烯抗体拮抗剂及抗组胺药，1周内使用口服糖皮质激素；(8)检查前FEV1≤预计值的70%者；(9)不能配合完成肺功能或Astograph法气道反应性测定者。选取同期于开滦总医院体检中心体检的105例开滦煤矿矿区健康者作为对照组。两组研究对象的性别、年龄、身高、体重、体质指数比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。本研究方案经华北理工大学附属开滦总医院伦理委员会批准。

表1 CVA组与对照组基本资料的比较

1.2 方法 在治疗前对两组研究对象进行肺功能指标的测定和支气管激发试验。

1.2.1 肺功能指标的测定：采用日本Chest公司生产的Spirometer HI-801肺功能仪对所有研究对象行基础肺功能检测。测定指标包括：用力肺活量(forced vital capacity,FVC)，FEV1，FEV1/FVC，1秒用力呼气容积占预计值的百分比(percentage of FEV1to predicted value,FEV1%pred)，PEF，最大呼气中段流量(maximum mid-expiratory flow,MMEF)，25%肺活量时的用力呼气流速(forced expiratory flow at 25% of vital capacity,FEF25)，50%肺活量时的用力呼气流速(forced expiratory flow at 50% of vital capacity,FEF50)，75%肺活量时的用力呼气流速(forced expiratory flow at 75% of vital capacity,FEF75)。PEF平均每日昼夜变异率或PEF周变异率采用德国百瑞有限公司生产的PEF-3峰流速仪进行检测。

1.2.2 支气管激发试验：所有研究对象基础肺功能FEV1%pred>70%预计值，故采用日本Chest公司生产的Astograph Jupiter 21气道反应性测定系统进行气道反应性测定。测定时受试者取坐位，夹鼻，含口件，连续作潮气呼吸，乙酰甲胆碱浓度由低至高分别为0.049 mg/mL、0.098 mg/mL、0.195 mg/mL、0.390 mg/mL、0.780 mg/mL、1.563 mg/mL、3.125 mg/mL、6.25 mg/mL、12.5 mg/mL及25 mg/mL，由电脑控制自动切换喷雾，每种浓度吸入1 min，自动描记出呼吸阻力-剂量反应曲线。当呼吸阻力增加到起始阻力的2倍时，即认为支气管激发试验阳性，停止吸入激发剂，改为吸入支气管扩张剂沙丁胺醇(2 mg/mL)，若呼吸阻力未增加至起始阻力的2倍，则继续测定直至吸入最高浓度，然后吸入沙丁胺醇(2 mg/mL)，待呼吸阻力恢复至激发前基础值时结束检测。收集的指标包括：基础呼吸阻力(resistance of respiratory system at control，Rrs cont)、基础呼吸传导率(conductance of respiratory system at control，Grs cont)、最小诱发累积剂量(minimum cumulative dose for induction，Dmin)、最小诱发累积浓度(minimum cumulative concentration for induction，Cmin)、传导率下降斜率(declining slope of conductance，SGrs)、SGrs/Grs cont、使呼吸阻力升高到基础水平35%所需乙酰甲胆碱的累积剂量(cumulative dose of methacholine causing an 35% increase in respiratory resistance,PD35)。以吸入药物后呼吸阻力升高到基础水平的2倍以上为气道反应性测定阳性[9]。

1.3 统计学分析 采用SPSS 17.0软件进行统计学分析。计数资料以例数和百分比表示，比较采用χ2检验；正态分布的计量资料以(x±s)表示，比较采用两独立样本t检验；非正态分布的计量资料以[M(Q1，Q3)]表示，比较采用秩和检验；以临床诊断作为金标准，计算Astograph法气道反应性测定诊断CVA的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值及约登指数；一致性分析采用Kappa检验；采用受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线分析Astograph法激发试验预测CVA的价值。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组研究对象肺功能指标的比较 CVA组FVC、FEV1、PEF、FEV1/FVC、FEV1%pred、MMEF、FEF25、FEF50、FEF75指标均在正常范围内，但均低于对照组(均P<0.05)，见表2。

表2 两组各项肺功能指标的比较(x±s)

2.2 两组研究对象Astograph法乙酰甲胆碱支气管激发试验各项指标的比较 CVA组的Rrs cont高于对照组，而Grs cont、Dmin、Cmin、PD35均低于对照组(均P<0.05)。CVA组的SGrs、SGrs/Grs cont水平均高于对照组，但两组差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表3。

表3 两组Astograph法乙酰甲胆碱支气管激发试验各项指标的比较

组别nCmin[M(P25,P75),μg/mL]SGrs[M(P25,P75),L/(s·cmH2O·min)]SGrs/Grs cont[M(P25,P75),/min]PD35[M(P25,P75),U]CVA组1271 560(781,3 125)0.05(0.03,0.06)0.15(0.10,0.20)7.49(2.55,15.61)对照组1053 125(1 563,6 250)0.04(0.03,0.06)0.13(0.11,0.19)18.29(12.04,27.93) t/u值125.2401.9900.120133.670P值<0.0010.1600.730<0.001

2.3 Astograph法乙酰甲胆碱支气管激发试验对CVA的诊断价值 Astograph法乙酰甲胆碱支气管激发试验诊断CVA的敏感度为80.3%、特异度为70.5%、阳性预测值为76.7%、阴性预测值为74.7%、约登指数为50.8%、Kappa值0.759，结果见表4。

表4 Astograph法乙酰甲胆碱支气管激发试验对开滦煤矿矿区人群CVA的诊断结果(n)

2.4 不同Astograph法乙酰甲胆碱支气管激发试验指标对CVA的诊断价值 根据两组之间Astograph法乙酰甲胆碱支气管激发试验各项指标的比较结果，将可能有诊断价值的5项指标(Dmin、PD35、Rrs cont、Grs cont、Cmin)绘制ROC曲线。结果显示，Rrs cont、Grs cont、Cmin诊断CVA不能兼顾较好的敏感度和特异度(敏感度分别为45.0%、50.0%、45.6%，特异度分别为76.7%、50.0%、75.0%)，故仅对Dmin、PD35进行报告：Dmin诊断CVA的曲线下面积为0.903(95%CI：0.855，0.950；P<0.001)，PD35诊断CVA的曲线下面积为0.891(95%CI：0.840，0.943；P<0.001)；以约登指数最大值为临界点，Dmin和PD35的最佳截断值分别为3.703 U、9.830 U时敏感度分别为94.8%、89.7%，特异度分别为80.2%、84.6%，约登指数分别为75.1%、74.3%。见图1、图2。

图1 Dmin值诊断CVA的ROC曲线

图2 PD35诊断CVA的ROC曲线

3 讨 论

研究表明，环境污染是哮喘患病率增高的重要原因[10]。由于开滦煤矿工人的工作环境特殊，哮喘成为开滦煤矿矿区人群中的常见病、多发病。CVA是支气管哮喘的一种特殊类型，与典型哮喘相似，气道炎症及气道高反应是其基本病理生理改变[11]，由于其炎症病变主要发生在咳嗽受体丰富的大中气道，因而主要表现为慢性持续性咳嗽[12]，缺乏支气管痉挛所引起的胸闷等典型哮喘症状，故易造成漏诊和误诊。Chetta等[13]的研究显示，支气管哮喘患者的FEV1、FEV1/FVC正常，但反映小气道功能的指标如MMEF、FEF25、FEF50、FEF75下降。本研究结果显示，CVA组患者的FVC、FEV1、FEV1/FVC、FEV1%pred、PEF、小气道功能指标(MMEF、FEF25、FEF50、FEF75)均在正常范围，与文献[13]的结果不同，出现这种现象的原因可能是，CVA患者气道炎症程度较典型支气管哮喘轻，流速-容量曲线改变并不明显。但与正常对照组相比，CVA组患者大小气道功能指标均降低(均P<0.05)，提示CVA组患者的肺功能处于下降状态，因此，在诊断CVA时，应重视反应大小气道功能的指标的变化情况。

气道高反应是指气道对各种刺激因子出现过强或过早的收缩反应，表现为气道平滑肌收缩、管腔分泌物增加、气道变窄，气道阻力增加和气流受限[14]。气道高反应是支气管哮喘的基本特征，临床上主要通过支气管激发试验来量化和评估支气管哮喘患者的气道反应性。既往研究发现[15-16]，Astograph法乙酰甲胆碱支气管激发试验中阻力测定结果与FEV1存在相关性，可以用阻力判定结果代替PD20-FEV1来判断气道高反应。Astograph法支气管激发试验最常用的评估参数为Cmin值、Dmin值、PD35、SGrs、SGrs/Grs cont，其中Cmin值、Dmin值、PD35是代表气道敏感性的指标，SGrs、SGrs/Grs cont水平是代表气道反应强度的指标。研究显示，气道高反应者的气道敏感性和反应强度均增高[17]。本研究中，CVA组的Cmin值、Dmin值、PD35均低于对照组(均P<0.05)，而两组SGrs、SGrs/Grs cont水平差异均无统计学意义(均P>0.05)，说明开滦煤矿矿区CVA患者和正常人的气道反应性的区别主要在于气道反应的敏感性增高，轻微的刺激即可引起气道痉挛，从而产生咳嗽等呼吸道症状，符合哮喘的病理生理特点。Rrs cont为患者吸入生理盐水时的呼吸阻力，直接反映受试者的气道阻塞程度，本研究发现CVA组患者的Rrs cont高于正常对照组(P<0.05)，说明与健康人相比，CVA患者的气道可能发生重塑等改变，存在不同程度的气道受损、气流阻塞等表现。

本研究结果显示，Astograph法乙酰甲胆碱支气管激发试验诊断开滦煤矿矿区人群CVA的敏感度为80.3%，特异度为70.5%，阳性预测值为76.7%，阴性预测值为74.8%，与临床诊断一致性的Kappa值为0.759，说明该检查方法对开滦煤矿矿区人群CVA的诊断价值较高。黄克武等[18]研究发现，Astograph法乙酰甲胆碱支气管激发试验诊断支气管哮喘的敏感度为71.2%，特异度为74.4%，准确度为53.0%，与本研究结果相似。陈培等[19]的研究结果显示，乙酰甲胆碱支气管激发试验诊断支气管哮喘的敏感度为97.5%，特异度为79.7%，其敏感度及特异度均高于本研究，分析原因可能为该研究典型哮喘患者所占比例较高，而典型哮喘患者气道炎症水平较重，对激发剂的敏感性高，且该研究采用浓度法乙酰甲胆碱支气管激发试验。本研究发现，Astograph法乙酰甲胆碱支气管激发试验中Dmin、PD35诊断CVA的敏感度、特异度较高。因此，建议临床上观察Dmin、PD35值的大小，可将Dmin≤3.703 U或PD35≤9.830 U作为判定气道高反应的标准。研究认为CVA是支气管哮喘的前期表现，随访发现35.7%的CVA患者可发展为典型支气管哮喘[20]，故在开滦煤矿矿区人群中应用Astograph法乙酰甲胆碱支气管激发试验早期诊断CVA，并进行正确治疗，或可防止其发展为典型哮喘。

综上所述，Astograph法乙酰甲胆碱支气管激发试验诊断开滦煤矿矿区CVA具有较高的敏感度、特异度及Kappa值，其中以Dmin≤3.703 U或PD35≤9.830 U为阳性标准诊断CVA具有较高的临床应用价值。