陈阳，张磊

利伐沙班的合成研究

陈阳，张磊

（辽宁远大诺康生物制药有限公司，辽宁 沈阳 110171）

采用了二氯甲烷和水二相法制备利伐沙班。以收率和纯度为指标，考察了投料比、滴加时间和滴加温度对产品的影响。该方法可以大幅度降低利伐沙班的生产成本，利于工业化生产。

利伐沙班；二相反应；成本

利伐沙班是拜耳公司研发的全球第一个口服的直接Xa因子抑制剂，通过抑制因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。利伐沙班并不抑制凝血酶（活化因子Ⅱ），也并未证明其对于血小板有影响。2008年10月在加拿大和欧盟获得批准上市， 2011年7月1日在美国上市，商品名为拜瑞妥（Xarelto）。自2008年9月起，拜瑞妥已在全球50多个国家上市，并于2009年6月在中国正式上市。

2019年利伐沙班的国内市场销售额约247 457万元，增长率约40.72%，近5年的市场销售额如下图1所示。

图1 2015—2019年利伐沙班中国国内市场销售额

利伐沙班的适应症包括：①用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成（VTE）。②用于治疗成人静脉血栓形成（DVT），降低急性DVT后DVT复发和肺栓塞（PE）的风险。③用于具有一种或多种危险因素（例如充血性心力衰竭、高血压、糖尿病、卒中或短暂性脑缺血发作病史）的非瓣膜性房颤成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的风险。

利伐沙班化学名为5-氯-氮-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑啉-5-基]甲基]噻吩-2-甲酰胺，分子式为C19H18ClN3O5S，结构式如下所示：

根据文献报道[1-4]，利伐沙班的合成路线较多，工业上主要是采用中间体2与5-氯噻吩-2-甲酰氯（3）直接反应得到利伐沙班（1），合成路线如下：

现行的工艺大部分采用丙酮和水作为溶剂，丙酮作为易制毒管控试剂，价格较高并且较难回收，因此亟需一种价格低廉的反应体系来替代丙酮的反应体系。

由于中间体2中有伯胺存在，因此该中间体稳定性较差，长时间放置容易氧化、变色，且在纯度较低的情况下为液体，不利于工业生产。而且根据文献报道[1]，中间体2的收率较低，合成路线如下：

将中间体2制备成盐酸盐的形式，提高中间体2的稳定性和纯度，通过工艺参数的调整，包括溶剂的选择、反应条件的选择和成盐条件的选择，提高了中间体2的整体收率和产品纯度，从而降低了成本，并且间接地提高了利伐沙班的纯度。

利用利伐沙班特殊的溶解性，本文采用二氯甲烷和水的二相体系代替丙酮体系进行酰化反应，并考察了投料比、滴加时间和反应温度对产品收率和纯度的影响。

1 实验部分

1.1 材料与仪器

中间体3和5-噻吩-2-甲酰氯为自制产品，其余所有试剂均为工业级。Agilent1260高效液相色谱仪。

1.2 实验过程

1.2.1 4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-恶唑烷基]苯基]-3-吗啉酮盐酸盐的制备

在干燥的500 L搪瓷反应釜中，依次投入中间体319.93 kg，水合肼（80%）9.48 kg和甲醇340 L，开启搅拌，加热至回流，保温搅拌3 h后，冷却至30 ℃，放出物料，离心过滤，用少量无水甲醇洗涤滤饼，将滤液转移至干燥的500 L搪瓷反应釜中，开启搅拌和冷却循环，用6 mol·L-1盐酸缓慢调节溶液pH至2，调节完毕后，继续搅拌15 min后，放出物料，离心，用少量甲醇洗涤滤饼，60 ℃鼓风干燥过夜，干燥后得中间体2盐酸盐11.6 kg，收率75.1%，纯度大于97%。

1.2.2 5-氯-氮-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑啉-5-基]甲基]噻吩-2-甲酰胺的制备

在300 L搪瓷反应釜中依次投入中间体2盐酸盐11.63 kg、二氯甲烷60 L和纯化水60 L，开启搅拌，15 min后加入碳酸氢钠8.9 kg，继续搅拌15 min，同时冷却至10 ℃以下，开始滴加5-氯噻吩-2-甲酰氯7.06 kg，滴加时间为3 h，滴加完毕后，关闭冷却，继续搅拌4 h后，关闭搅拌，静置4 h后，放出物料，离心，用少量DCM和水依次洗涤滤饼，60 ℃鼓风干燥2 h后得利伐沙班14.72 kg，收率95.2%，纯度大于99.5%。

1.3 肼解反应条件的考察

1.3.1 肼解溶剂的选择和后处理过程的设计

首先考察了中间体2和中间体2盐酸盐在甲醇和乙醇中的溶解度情况。研究结果发现，中间体2和中间体2盐酸盐在甲醇和乙醇中的溶解度存在较大的差异。中间体2在甲醇和乙醇中均有良好的溶解度，但中间体2的盐酸盐在这两种溶剂中的溶解度体现出了巨大的差异，中间体2盐酸盐在乙醇中同样体现了良好的溶解度，但在甲醇中的溶解度较差。基于上述结论，可以设计采用甲醇作为肼解反应的溶媒，在反应结束后，直接在甲醇溶液中成盐，并将析出的中间体2盐酸盐直接过滤，可以直接得到目标产物，从而避免了浓缩、加热等后处理步骤对未成盐的中间体2造成降解，以及缩短了后处理步骤，提高了收率。

1.3.2 投料比的考察

考察中间体2与水合肼投料比和反应时间对肼解反应转化率的影响。设计中间体3与水合肼的摩尔比为1∶2、1∶4、1∶6、1∶8，利用高效液相色谱跟踪反应，每1 h取样检测得转化率，结果如表1所示。

表1 肼解投料比和反应时间的考察

从上述结果可以得出，中间体3与水合肼的摩尔比为1∶2时，反应4 h后，转化率仍然不足90%，且从3 h后转化率基本保持不变；中间体3与水合肼的摩尔比为1∶6和1∶8时，虽然前2 h反应转化率高于1∶4，但是当反应到达3 h后，三者转化率均基本保持不变，且转化率水平基本持平，且都大于85%。并且可以看出反应3 h后转化率基本保持不变。综合考虑收率和成本，并且考虑到后处理过程需要成盐中和的情况，因此可以确定反应的投料比为中间体3与水合肼的摩尔比为1∶4，反应时间为3 h。

1.3.3 成盐条件的考察

对于成盐条件的考察，主要考察了pH对产品纯度和收率的影响，结果如表2所示。

表2 成盐pH值考察

从上述结果可以看出，成盐pH值对产品纯度影响不大，但是对产品收率影响较大，且当pH为2时有较为理想的收率，因此确定肼解反应后处理成盐pH至为2。

1.4 利伐沙班反应条件的考察

1.4.1 投料比的考察

考察了不同中间体2与5-氯噻吩-2-甲酰氯不同投料比对收率和纯度的影响，结果如表3所示。结果表明，中间体2与5-氯噻吩-2-甲酰氯不同投料比对利伐沙班的收率影响较小，但对产品的纯度影响较大。从HPLC结果可以看出，随5-氯噻吩-2-甲酰氯用量的增加，明显出现未知杂质峰，并且该杂质峰在后期精制过程中不能有效去除，因此选择中间体2与5-氯噻吩-2-甲酰氯的摩尔比为1∶1.1。

表3 5-氯噻吩-2-甲酰氯用量考察

1.4.2 滴加时间的考察

考察5-氯噻吩-2-甲酰氯滴加时间对收率和纯度的影响，结果如表4所示。

表4 5-氯噻吩-2-甲酰氯滴加时间考察

结果表明，5-氯噻吩-2-甲酰氯的滴加时间对利伐沙班纯度几乎无影响，但对利伐沙班收率影响较大。虽然5-氯噻吩-2-甲酰氯在水中稳定性较好，但是大量快速地遇水接触，会造成部分5-氯噻吩-2-甲酰氯水解，从而影响了收率。但水解后的5-氯噻吩-2-甲酸可以直接溶解于二氯甲烷，因此不会对产品的纯度造成影响。

1.4.3 滴加温度的考察

考察5-氯噻吩-2-甲酰氯滴加温度对收率和纯度的影响，结果如表5所示。结果表明，当滴加温度低于10 ℃时，利伐沙班的纯度和收率几乎保持不变，但当温度到达20 ℃时，收率和纯度明显降低，综合节能考虑，确定滴加温度为不高于10 ℃。

表5 滴加温度考察

2 结 论

通过对利伐沙班的前一步物料的工艺优化，和采用二氯甲烷和水的两相体系合成利伐沙班，经试产验证，收率高，操作快捷方便，溶剂易回收，物料价格低廉，且产品的纯度高，经一次结晶后即可达到药用级产品的要求，可以大幅度降低利伐沙班的成本。

［1］王海燕，郭飞，宫平.利伐沙班合成路线图解[J].中国药物化学杂质，2012，22（3）：249-251．

［2］李杰，潘辛梅，赖永莉. 利伐沙班的合成研究进展[J].山东化工，2018，47（6）：48-53．

［3］戴川，赵圣轩，林世博，等.利伐沙班工业化生产合成路线分析[J].中国药业，2015，24（21）：4-8．

［4］罗海荣，顾荣领，王蓉.利伐沙班关键杂质的合成[J].合成化学 2017，25（12）：1012-1016.

Study on Synthesis of Rivaroxaban

,

（Liaoning Grand Nuokang Bio-pharmaceutical Co., Ltd., Shenyang Liaoning 110171, China）

Rivaroxaban was prepared by two-phase method of dichloromethane and water. The effect of molar ratio, dripping time and temperature on the yield and purity was investigated. This method can greatly reduce the production cost of rivaroxaban and is beneficial to industrial production.

Rivaroxaban; Two-phase reaction; Cost

2020-08-12

陈阳（1985-），男，辽宁省沈阳市人，中级职称，硕士，2010年毕业于中国药科大学药物化学专业，研究方向：药物合成工艺。

R914.5

A

1004-0935（2021）01-0009-03