王振栋 冯培 黄九平 杨沛沛 钱林学

[摘要] 目的 探討分化型甲状腺癌（DTC）远处转移的相关危险因素。 方法 回顾性分析1998年1月至2018年12月行手术治疗的9201例甲状腺癌患者的病历资料，所有患者手术后病理结果均为分化型甲状腺癌，其中发生远处转移37例，以4∶1的比例随机抽取术后无远处转移的患者148例作为对照组。采用χ2、Student′s t检验及Logistic回归分别行单因素和多因素分析，探讨影响DTC远处转移的危险因素。 结果 单因素分析显示，患者年龄、肿瘤直径、症状、手术方式、组织学类型、甲状腺外侵犯、AJCC分期及肿瘤位置比较，差异有统计学意义（P<0.05），其余因素均无统计学意义（P>0.05）;多因素Logistic回归分析结果显示，患者年龄、肿瘤直径、组织学类型、多灶性、甲状腺外侵犯和AJCC分期是独立的危险因素，即与远处转移显著相关。 结论 患者年龄、肿瘤直径、组织学类型、多灶性、甲状腺外侵犯和AJCC分期是DTC远处转移的确切危险因素。

[关键词] 分化型甲状腺癌;术后;远处转移;危险因素

[中图分类号] R736.1          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2021）36-0001-04

Analysis of risk factors for distant metastasis of differentiated thyroid cancer

WANG Zhendong1， 2   FENG Pei3   HUANG Jiuping4   YANG Peipei1   QIAN Linxue1

1.Department of Ultrasound， Beijing Friendship Hospital， Capital Medical University，Beijing   100050， China; 2.Department of Interventional Ultrasound， First Medical Center of Chinese PLA General Hospital， Beijing   100853， China;3.Department of Radiological Diagnostics， PLA Rocket Force Characteristic Medical Center， Beijing   100088，China; 4.Department of Ultrasound， Peking University Third Hospital， Beijing   100083，China

[Abstract] Objective To investigate the risk factors for distant metastasis of differentiated thyroid cancer （DTC）. Methods A retrospective analysis of the medical records of 9201 patients with thyroid cancer who underwent surgical treatment from January 1998 to December 2018 was conducted. The pathological results of all patients after surgery showed differentiated thyroid cancer. Among them， 37 patients had distant metastases. The 148 patients without distant metastases after operation were randomly selected at a ratio of 4：1 as the control group. χ2 Student′s t test and Logistic regression were used to perform univariate-and multivariate analyses to explore the risk factors for distant metastasis of DTC. Results Univariate analysis showed that age，tumor diameter， symptoms， surgical methods， histological type， extrathyroidal invasion， AJCC staging， and tumor location were statistically significant（P<0.05）， and the other factors were not statistically significant（P>0.05）. Multivariate Logistic regression analysis showed that age， tumor diameter， histological type， multifocality， extrathyroidal invasion and AJCC staging were independent risk factors， which were significantly related to distant metastasis. Conclusion Patient age，tumor diameter，histological type， multifocality， extrathyroidal invasion and AJCC staging are the exact risk factors for distant metastasis of DTC.

[Key words] Differentiated thyroid cancer; Postoperative; Distant metastasis; Risk factors

甲狀腺癌是临床最常见的内分泌恶性肿瘤，近些年的国内外数据均表明甲状腺癌的新发病率显著增加，跃居发病率增长最迅速的恶性肿瘤之一。由甲状腺滤泡细胞引起的分化型甲状腺癌（Differentiated thyroid cancer，DTC）是所有甲状腺癌中最常见的类型（>90%）[1]。乳头状甲状腺癌（Papillary thyroid carcinoma，PTC）占所有病例的80%，滤泡性甲状腺癌（Follicular thyroid carcinoma，FTC）占所有病例的10%～20%[2]。在最近几十年中，尽管DTC的发病率有所增加，但其死亡率仍基本保持在每10万人0.5的水平[2-3]。少数DTC患者术后发生远处转移（Distant metastases，DM），并且远处转移与不良预后有关，远处转移是甲状腺癌死亡率最高的危险因素之一[4-5]。远处转移常见于骨、肺、脑、纵膈、肝等，严重的影响患者的生活质量及生存率。考虑到甲状腺癌的异质性，本研究的主要目标是探讨分化型甲状腺癌远处转移的潜在危险因素，以最大程度地减少低风险患者的过度治疗，同时对高风险患者实施适当的干预并密切监测，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析1998年1月至2018年12月在中国人民解放军总医院进行手术的分化型甲状腺癌（乳头状癌和滤泡性癌）患者9201例，术前AJCC分期为Ⅰ～Ⅳ期。分化型甲状腺癌的分期是根据2017年美国癌症联合委员会指南（AJCC，第8版）[6]。由于术后无远处转移的患者数量与远处转移的患者数量之间存在显著差异，因此笔者以4∶1的比例随机抽取无远处转移的患者。远处转移组37例，其中男16例，女21例，年龄27～78岁，平均（55.86±1.68）岁;无转移组148例，其中男48例，女100例，年龄20～70岁，平均（41.60±0.86）岁。

1.2 方法

回顾分析患者的临床资料，对所有观察指标进行量化赋值，分别进行单因素和多因素Logistic回归分析。

1.3 观察指标及评价标准

从研究患者的病历记录中提取观察指标，包括手术时的年龄、性别、是否有症状（咳嗽、声音嘶哑、吞咽困难、体重减轻、可触及肿块）、手术方式（甲状腺全部切除术、甲状腺次全切除术或甲状腺腺叶切除术）、AJCC分期、是否清扫颈部淋巴结以及有无淋巴结转移。

从术后病理结果中提取指标，包括原发肿瘤的组织学类型（乳头状甲状腺癌或滤泡性甲状腺癌）、位置（右侧、左侧、峡部、双侧）、多灶或孤立性病灶、是否发生甲状腺外侵犯（External thyroid extension，ETE）、伴随的甲状腺疾病（例如结节性甲状腺肿、淋巴细胞性甲状腺炎等）及肿瘤直径。甲状腺外侵犯定义为原发性肿瘤向甲状腺外进展并侵犯周围结构（肌层、气管、食管、神经及血管等）[7]。

术后通常每6～12个月进行一次随访检查。相关的术后随访数据来自电子病历，包括触诊颈部、颈部超声、全身扫描（Whole body scan，WBS）、磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）、计算机断层扫描（Computed tomography，CT）、18F-氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描（18F-fluorodeoxyglucose-positron emission tomography，FDG-PET）和单光子发射CT（Single-photon emission CT，SPET）。术后的并发症包括声音嘶哑、饮水呛咳、疼痛、吞咽困难和低钙血症。

1.4 统计学方法

使用SPSS统计软件version 19（IBM，Armonk，NY，USA）进行统计分析。采用χ2检验、Logistic回归分别行单因素和多因素分析，比较远处转移组与非转移组的差异，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 单因素分析

远处转移组和非转移组的平均年龄分别为（55.86±1.68）岁和（41.60±0.86）岁（P<0.001）;原发灶率的平均直径分别为（2.78±0.34）cm和（0.92±0.05）cm（P<0.001）。远处转移组和非转移组的男女比例分别为1∶1.31和1∶2.08。在远处转移组中，有症状的患者少于无症状的患者。远处转移组中的大多数患者为甲状腺全部切除，而非转移组中的患者大多为甲状腺部分切除。病理类型方面，远处转移组中滤泡型甲状腺癌（FTC）患者多于非转移组。与非转移组相比，远处转移组中甲状腺外侵犯的发生率更高（P<0.001）。AJCC分期方面，远处转移组有24例（64.86%）患者处于Ⅱ～IV期疾病，而非转移组患者更多处于Ⅰ期疾病。在远处转移组中双侧原发性DTC[甲状腺的左叶、峡部和（或）右叶]比非转移组更为常见。见表1。

单因素分析显示，患者年龄、肿瘤直径、症状、手术方式、组织学类型、多灶性、甲状腺外侵犯、AJCC分期及肿瘤位置比较，差异有统计学意义（P<0.05）;其余因素比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。

2.2 量化赋值

对所有观察指标进行量化赋值。见表2～3。

2.3 多因素分析

笔者对上述有意义的单因素指标进行Logistic回归分析，从中找出预测分化型甲状腺癌远处转移的危险因素。结果表明，患者年龄、肿瘤直径、组织学类型、多灶性、甲状腺外侵犯和AJCC分期是独立的危险因素，即与远处转移显著相关。见表4。

3 讨论

分化型甲状腺癌是最常见的甲状腺恶性肿瘤，远处转移是患者预后不良的主要原因。如果未及早发现远处转移，那么未接受進一步治疗患者的死亡率要比那些接受进一步治疗的患者高得多。Lee等[8]报道，在出现远处转移时，实现DTC的完全局部控制与良好的预后相关。这些发现促使建立远处转移与危险因素的相关性，以及时有效的干预和治疗。在这项研究中，笔者通过与对照组进行了数年的随访比较，确定与DTC远处转移相关的危险因素。

远处转移组的中位年龄显著高于非转移组，这一趋势此前曾被报道过多次[7-10]。老年人中DTC的特征是预后较差[4]。远处转移组肿瘤中直径为（2.78±0.34）cm，非转移组为（0.92±0.05）cm，此差异在单变量分析中具有显著性。肿瘤的大小反映了肿瘤的生长活性，正如大部分的研究表明，肿瘤越大，发生侵袭性生物学行为的可能性越大。在AJCC分期方面，本研究中，有24例（64.86%）远处转移患者倾向于Ⅱ～Ⅳ期疾病，而没有远处转移的患者则更可能患有Ⅰ期疾病。据报道，无论淋巴结状况如何，原发肿瘤直径≥4 cm的患者比肿瘤小的患者高一期[6]。大多数研究发现，男性身份对DTC患者的预后有不良影响[4]。

其他研究也发现，滤泡性甲状腺癌是远处转移患者中最常见的组织学类型[9]。一些研究报告称，滤泡性甲状腺癌和远处转移之间关联的主要机制是缺氧诱导的因子1α（HIF-1α）表达，其在转移过程中起关键作用[10-11]。肿瘤缺氧促进血管生成介质并诱导HIF-1α。Jain等[12]发现FIF中HIF-1α的表达要强于乳头状甲状腺癌，这说明滤泡性甲状腺癌比乳头状甲状腺癌更具侵略性。此外，据报道HIF-1α表达与UICC肿瘤分期显著相关[13-14]。

超声筛查在甲状腺癌，特别是低风险小肿瘤的过度诊断中起着至关重要的作用[11]。CT对人体有辐射，但当甲状腺结节病灶较大、周围软组织侵犯及远处转移时，CT在评估结节整体及周围方面优于超声检查。有研究报道高b值磁共振加权成像对甲状腺微小乳头状癌有一定诊断价值，但磁共振价格昂贵、检查时间较长。超声检查具有无辐射、简便、经济等优点，美国甲状腺协会在颈部甲状腺检查首先推荐超声检查。本研究中，探讨入院时患者的症状，发现有症状的远处转移患者多于无症状的。另外，大多数远处转移患者采用甲状腺全部切除的手术方式。相反，无转移的患者更多采用甲状腺次全切除术。笔者还发现转移患者的原发灶更有可能是双侧或多灶性的。在以往的研究中，单因素或多因素分析也发现这些预后因素与远处转移之间存在关联[8-9]。

据报道，乳头状甲状腺癌合并远处转移患者原发灶的甲状腺外侵犯与预后不良有关[7]。本研究中，与非转移组相比，远处转移组中发生甲状腺外侵犯的几率更高，并且外侵犯患者存在远处转移的高风险（OR，15.27）。据报道，甲状腺外侵犯是DTC患者颈淋巴结转移的预测因子[12]。此外，一些研究表明，肉眼可见的甲状腺外侵犯伴直径>1 cm的原发性肿瘤可能与预后不良有关，例如较高的复发率[15]。肿瘤的大小反映肿瘤的生长活性，正如大部分的研究表明，肿瘤越大，发生侵袭性生物学行为的可能性越大。原发肿瘤的大小确实是远处转移的独立危险因素，正如其他研究报道[16]。

由于发生远处转移的分化型甲状腺癌很少见，在本研究中，尽管笔者收集尽可能多的有效数据，但患者还是很少。从实用的角度来看，远处转移是一种严重的不良事件。此外，超声对甲状腺外侵犯评估可以提供有用的术前信息[17]。高分辨率超声检查尤为重要，主要声像图表现有结节边缘、甲状腺被膜连续性是否中断、是否侵犯周围结构等。

综上所述，患者年龄、肿瘤直径、组织学类型、多灶性、甲状腺外侵犯和AJCC分期是分化型甲状腺癌远处转移的确切危险因素。

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（收稿日期：2021-07-16）