蔡艺峰

失眠是临床常见睡眠障碍性疾病，据不完全统计，全球约有27%人群存在睡眠质量问题，其中慢性失眠人数占6.0%～10.0%，长期失眠可导致患者过度关注自身失眠问题，进而诱发焦虑，最终形成恶性循环[1-2]。临床尚未完全明确失眠伴焦虑状态发生机制，研究认为，其可能与单胺类神经递质含量异常表达有关[3]。目前临床针对失眠伴焦虑状态患者多倾向于抗焦虑及镇静催眠药物，但部分患者整体疗效不甚理想，可能会对药物产生一定依赖性。近期研究表明，右佐匹克隆有助于延长睡眠时间，且不会增加耐受现象[4]。然而关于氟哌噻吨美利曲辛片联用右佐匹克隆在改善失眠伴焦虑状态患者单胺类神经递质含量中的应用效果仍有待进一步深入探讨。基于此，本研究选取本院失眠伴焦虑状态患者60例，尝试从神经递质、睡眠质量、焦虑情绪等方面分析氟哌噻吨美利曲辛片联用右佐匹克隆对失眠伴焦虑状态患者的疗效，详情如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年7月—2020年7月本院失眠伴焦虑状态患者60例。（1）纳入标准：①均符合《中国成人失眠诊断与治疗指南（2017版）》[5]中失眠诊断标准；②失眠次数≥3次/周，且持续≥3个月；③汉密尔顿焦虑量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）评分超过7分；④患者知情同意。（2）排除标准：①既往有氟哌噻吨美利曲辛片、右佐匹克隆等药物过敏史者；②近4周内有抗焦虑药或其他催眠药物服用史者；③酒精或药物滥用史者；④严重躯体疾病、疼痛等所致继发性失眠者；⑤存在精神分裂症、神经衰弱、重度认知障碍或人格障碍者；⑥合并肝肾等重要脏器器质性病变者。根据患者就诊序号采用电脑随机数字表法随机分为两组。单一用药组（29例）：女13例，男16例，年龄22～64岁，平均（38.96±6.21）岁；病程0.3～10.8年，平均（5.72±2.04）年；联合用药组（31例）：女11例，男20例，年龄24～65岁，平均（41.88±5.19）岁；病程0.5～11.1年，平均（7.09±1.23）年。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。本次研究经医院伦理委员会批准。

1.2 方法

单一用药组每日早晨、中午各口服1片氟哌噻吨美利曲辛片（复方制剂，规格：每片含氟哌噻吨0.5 mg和美利曲辛10 mg，丹麦H.Lundbeck A/S，进口药品注册证号H20171104），2次/d。联合用药组在单一用药组基础上睡前口服3 mg右佐匹克隆（成都康弘药业集团股份有限公司，国药准字H20100074，规格：3 mg），1次/d。两组均持续治疗8周，且治疗期间均严禁浓茶、酒精等含有刺激成分饮料。

1.3 观察指标及疗效评定

两组治疗8周后治疗效果，治疗前、治疗4、8周后匹兹堡睡眠质量指数量表（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）评分、汉密尔顿焦虑量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）评分及神经递质含量，并统计两组不良反应发生率。

疗效判定标准：痊愈：治疗8周后，睡眠障碍及伴随相关症状均全部消失，PSQI、HAMA评分均降低≥75.0%；显著缓解：治疗8周后，睡眠时间显著延长，50.0%≤PSQI、HAMA评分降低＜75.0%；进步：睡眠质量、精神状态及伴随相关症状均有所改善，25.0%≤PSQI、HAMA评分降低＜50.0%；无效：PSQI、HAMA评分降低＜25.0%，睡眠质量、精神状态及伴随相关症状无显著改变，或进一步恶化[6]。总有效率=痊愈率+显著缓解率+进步率。PSQI评分主要包括睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、催眠药物、日间功能障碍7个项目，每个项目0～3分，评分与睡眠质量呈负相关[7]。HAMA评分总分≥29分，可能为严重焦虑；29分＞总分≥21分，肯定有明显焦虑；21分＞总分≥14分，肯定有焦虑；14分＞总分＞7分，可能有焦虑；总分＜7分为无焦虑[8]。晨起空腹取5 mL静脉血，常温条件下离心处理[12 000g离心12 min（离心半径10 cm）]，分离出血清，-70℃超低温保存待检。酶联免疫吸附试验测定5-羟色胺（hydroxy tryptamine，5-HT）、脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，γ-GABA），严格遵守上海通蔚实业有限公司提供的试剂盒说明书操作。不良反应包括口干、头晕、食欲减退、便秘、胃部不适。

1.4 统计学方法

采用统计学软件SPSS 22.0处理数据，计量资料采取Bartlett方差齐性检验与Shapiro-Wilk正态性检验，均确认具备方差齐性且近似服从正态分布，计量资料以（x-±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，均采用双侧检验，α=0.05，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗效果

联合用药组治疗8周后总有效率93.55%，高于单一用药组的68.97%（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者治疗效果比较[例（%）]

2.2 HAMA、PSQI评分

治疗前两组患者HAMA、PSQI评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗4、8周后联合用药组HAMA、PSQI评分均低于单一用药组（P＜0.05）；治疗4、8周后HAMA、PSQI评分较治疗前均下降（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后HAMA、PSQI评分比较（分，）

表2 两组患者治疗前后HAMA、PSQI评分比较（分，）

注：*与同组治疗前比较，P＜0.05。

PSQI治疗前 治疗4周后 治疗8周后 治疗前 治疗4周后 治疗8周后联合用药组（n=31） 16.20±3.05 9.21±2.63* 6.35±1.04* 15.19±2.74 8.61±1.85* 5.27±1.02*单一用药组（n=29） 15.46±2.33 11.49±3.56* 8.28±2.64* 14.35±3.02 10.28±2.49* 7.49±1.55*t值 1.051 2.834 3.771 1.130 2.962 6.595 P值 0.298 0.006 ＜0.001 0.263 0.004 ＜0.001组别 HAMA

2.3 神经递质含量

治疗前两组患者血清5-HT、BDNF、γ-GABA水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗4、8周后联合用药组血清5-HT、BDNF、γ-GABA水平均高于单一用药组（P＜0.05）；治疗4、8周后血清5-HT、BDNF、γ-GABA水平较治疗前均升高（P＜0.05），见表3。

表3 （续）

表3 两组患者治疗前后神经递质含量比较 （）

表3 两组患者治疗前后神经递质含量比较 （）

组别 5-HT（mg/L） BDNF（ng/L）治疗前 治疗4周后 治疗8周后 治疗前 治疗4周后 治疗8周后联合用药组（n=31） 108.27±20.61 134.62±15.51* 150.18±19.35* 9.72±1.35 16.58±2.16* 19.28±1.91*单一用药组（n=29） 114.38±14.49 125.84±17.72* 134.67±15.47* 8.85±2.04 12.63±2.04* 14.97±2.25*t值 1.320 2.046 3.414 1.960 7.271 8.017 P值 0.192 0.045 0.001 0.055 ＜0.001 ＜0.001

2.4 不良反应

两组患者各种不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表 4。

表4 两组不良反应发生率比较[例（%）]

3 讨论

调查显示[9]，门诊失眠症患者焦虑发生率约为53%，严重影响患者生活质量。因此，积极探索一种有效治疗方案是促进患者生活质量改善的重要前提。

氟哌噻吨美利曲辛片为第3代抗焦虑、抑郁药物，小剂量氟哌噻吨、美利曲辛是其主要成分，其中氟哌噻吨可促进突触前膜多巴胺释放；美利曲辛可有效抑制突触前膜再摄取5-HT、中性粒细胞弹性蛋白酶，显著提高突触间隙单胺类神经递质含量，发挥良好抗焦虑功效[10]。右佐匹克隆为非苯二氮类镇静药，具有半衰期短、起效迅速等特点，与γ-GABA受体结合，可直接作用于α亚基，进而提高γ-GABA介导的氯离子通道开放频率，降低中枢兴奋度，从而发挥良好镇静、催眠效果[11]。本研究针对失眠伴焦虑状态患者采用氟哌噻吨美利曲辛片联用右佐匹克隆治疗，结果显示，联合用药组治疗8周后总有效率高于单一用药组，组间比较差异显著（P＜0.05）；二者联合能有效改善失眠伴焦虑状态患者睡眠障碍与焦虑情绪，组间比较差异显著（P＜0.05）。与郑文富等[12]研究结果相似，这可能归因于二者联合能产生良好协同作用，进而缩短患者睡眠潜伏期，降低入睡后觉醒次数，从而改善睡眠质量，稳定患者情绪状态。

有学者指出[13-14]，毛细血管变窄、痉挛所致大脑皮层缺血缺氧，神经递质表达下降，大脑皮质血氧紊乱可能是调节机体觉醒与睡眠周期、诱发失眠的重要机制。其中5-HT低表达是导致睡眠结构改变的主要病理环节；BDNF是一种多肽生长因子，具有保护神经元功能、诱导神经元再生、激活神经细胞等作用；γ-GABA为氨基酸类神经递质，其表达升高可抑制中枢神经兴奋，阻断冲动传导过程，进而发挥良好镇静、睡眠作用[15-16]。本研究创新性对患者神经递质含量进行分析，结果显示，联合用药组治疗4、8周后血清5-HT、BDNF、γ-GABA水平高于单一用药组，组间比较差异显著（P＜0.05）。提示氟哌噻吨美利曲辛片联用右佐匹克隆利于调控失眠伴焦虑状态患者神经递质含量，这可能是由于二者联合可有效增加突触间隙5-HT、BDNF等不同神经递质含量，抑制中枢神经兴奋，改善神经系统传导功能[17]。本次结果还显示两组不良反应发生率相当，比较无差异，进一步说明氟哌噻吨美利曲辛片联用右佐匹克隆为增加患者不良反应，具有一定的安全性。

综上可知，氟哌噻吨美利曲辛片联用右佐匹克隆治疗通过调控神经递质含量，有助于提高治疗效果，缓解失眠伴焦虑状态患者睡眠障碍与焦虑情绪，具有一定安全性。但本研究尚存在一定不足，如小样本量、未探讨二者联用是否能为患者带来持续获益等，有待今后扩大样本量、延长随访时间进一步深入分析。