胡宁宁 杨怡青 戴选彤 林芙君 蒋更如

Ⅳ型胶原是构成肾小球基底膜(glomerular basement membrane, GBM)的主要成分，为GBM中其他细胞外基质提供网状骨架支撑。Ⅳ型胶原有6种胶原链，即α1～α6，分别由COL4A1～COL4A6基因编码，α1-α1-α2链和α3-α4-α5链分别互作聚合形成Ⅳ型胶原α112和α345 两种三聚体。α1-α1-α2链在肾脏发育过程中被交联程度更高、抗蛋白水解能力更强的α3-α4-α5链所替代，因而成熟的GBM中仅存在Ⅳ型胶原α345三聚体。近年来，学者基于发病机制，将编码Ⅳ型胶原α3-α4-α5链的3个基因COL4A3、COL4A4、COL4A5任一突变导致GBM结构和功能异常的相关遗传性肾小球疾病统称为Ⅳ型胶原相关肾病(collagen Ⅳ-related nephropathy)[1]，其疾病谱包括Alport综合征(Alport syndrome, AS)、薄基底膜肾病(thin basement membrane nephropathy, TBMN)，以及由于COL4A3或COL4A4或COL4A5基因突变所致的局灶节段性肾小球硬化(focal segmental glomerulosclerosis, FSGS)。随着二代测序(next generation sequencing，NGS)在临床应用的普及，儿童和成人CKD患者中Ⅳ型胶原相关肾病的检出率显著提高。值得关注的是，COL4A3或COL4A4基因杂合突变导致的常染色体显性遗传Ⅳ型胶原相关肾病的实际发病率并不低，约占所有CKD患者的0.3%～1.0%[2-4]。因此，重视该类患者的早期诊断并行积极治疗对人群CKD的整体防治具有重要意义。

1 常染色体显性遗传Ⅳ型胶原相关肾病的临床疾病谱

由COL4A3或COL4A4基因杂合突变导致的常染色体显性遗传Ⅳ型胶原相关肾病临床表型的异质性较强。相关异质性和诊断分型见图1。患者大多仅表现为孤立性镜下血尿或合并非肾病综合征程度和微量蛋白尿，部分患者在血尿、蛋白尿的基础上发生肾功能减退，另有少部分患者在平均30岁前即进展为终末期肾病(end stage renal disease, ESRD)且合并眼、耳等肾外表现。肾脏病理亦呈异质性，从单纯的GBM变薄到GBM发生厚薄不均、致密层撕裂分层样改变，部分可合并FSGS样改变。……