韦 余，欧水平，吴利利，龚 磊

(遵义医科大学附属医院药剂科，贵州 遵义 563003)

地高辛是最早治疗心力衰竭(HF)的药物，然而，尽管采用标准药物疗法，地高辛仍是持续出现HF症状患者的重要治疗选择[1]。目前地高辛的使用主要基于临床经验[2]，由于其治疗窗比较窄，与其他药物合用容易中毒，药物代谢动力学(药动学)个体间差异较大，因此地高辛的合理化应用有赖于精准的治疗药物监测(TDM)[3-4]。TDM又称为临床药动学监测，是在药物治疗过程中测定血液或其他体液中的药物浓度，分析药物浓度与疗效及毒性间的关系，进而设计或调整给药方案。TDM是用药动学的方法对治疗方案及药效学进行综合评价的重要手段，也是临床个体用药的重要根据[5]。在病理状态下，药物血清浓度受到监测方法、人口学特征、患者代谢差异等因素影响变化很大。本研究基于地高辛在病理状态下人群中的代谢差异这一特点，回顾性分析本院2014—2018年63例患者地高辛的血药浓度测定结果并确定影响因素，为改进该药血药浓度监测方法及个体化用药提供数据支持。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取本院2014—2018年服用地高辛片[(上海上药信谊药厂有限公司)0.125 mg，每天1次，连续服用7 d及以上]、血药浓度监测资料完整的患者63例，年龄大于1个月至91岁，平均(43.34±35.28)岁。

1.2方法

1.2.1仪器与试剂 Siemens visa-E 全自动生化分析仪(德国西门子公司)，Heraeus Multifuge X3离心机(德国贺利氏公司)，XW-80A 旋涡混合仪(海门市其林贝尔仪器制造有限公司)，质控盒(美国Bio-RAD公司)，Siemens Antibody / Substrate试剂盒及Siemens Acid Enzyme试剂盒(德国西门子公司)。

1.2.2测定方法 采用均相酶免疫法(EMIT)测定。以离心半径10 cm、 转速5 000 r/min离心5 min分离血清。使用Viva-E血药浓度分析仪测定患者地高辛的血药浓度，全部操作按Viva-E分析系统标准操作规程进行。

1.2.3药物中毒判断方法 (1)厌食、恶心、呕吐、腹泻等胃肠道症状；(2)眩晕、头痛等神经系统症状；(3)新的心律失常，用原有的心脏病变及其他原因不能解释；(4)经停用地高辛或减量后心律失常得以缓解或者消失。符合(4)的同时符合(1)、(2)、(3)其中1条或1条以上者则判断为地高辛中毒[6-7]。

2 结 果

2.1性别分布 纳入研究接受地高辛治疗的63例患者中，男30例(47.62%)，女33例(52.38%)，女性患者稍多于男性；63例患者平均血药浓度为(0.97±1.23)μg/mL，女性患者平均血药浓度[(1.12±1.44)μg/mL]也高于男性患者[(0.81±0.94)μg/mL]，但以性别为单因素进行方差分析，差异无统计学意义(F=0.979，P=0.326)。

2.2年龄分布 将患者分为5个年龄段进行分析，分别为大于1个月至3岁，>3～14、>14～18、>18～50、>50～91岁。不同年龄段患者地高辛血药浓度的统计结果见表1、图1。63例患者中，21例低龄(>1个月至3岁)患者地高辛平均血药浓度总体偏低；4例大于18～50岁、34例大于50～91岁的患者平均血药浓度处于有效血药浓度范围内的较高位置。以各年龄段患者的血药浓度为单因素进行方差分析，结果显示各年龄段患者的血药浓度比较，差异无统计学意义(F=0.861，P=0.493)。

2.3血药浓度测定结果分布情况 对 63例患者地高辛监测结果进行分析，达治疗窗者(血药浓度0.8～2.0 μg/mL)仅占25.40%，低于治疗窗者(血药浓度小于0.8 μg/mL)占65.08%，超治疗窗者(血药浓度大于2.0 μg/mL)占9.52%，三组之间平均血药浓度比较，差异有明显的统计学意义(F=125.4，P<0.000 1)，见表2。

表1 不同年龄段患者的地高辛血药浓度统计结果(n=63)

图1 地高辛血药浓度与年龄的相关性

表2 患者地高辛血药浓度测定结果分布(n=63)

2.4药物中毒情况 地高辛中毒患者共6例(9.52%)，主要集中在大于50～91岁年龄段[5例(83.33%)]，其次是19～50岁年龄段1例(16.67%)，其他年龄段无中毒者，平均中毒年龄为(73±17)岁。

3 讨 论

3.1性别对地高辛血药浓度的影响 在性别方面，由于男性和女性之间的生理差异影响了药物的药效学和药动学，女性患者地高辛的平均血药浓度比男性高，与目前的已有文献报道一致[4]。但这并不代表女性患者更易中毒。研究表明，女性患者地高辛的使用风险与男性无显著性差异[8-9]，与本研究结论一致，提示性别对地高辛血药浓度没有显著性影响。

3.2年龄对地高辛血药浓度的影响 本研究纳入的患者年龄跨度大，年龄大于1个月至91岁。不同年龄患者药动学特征有明显差异，故将患者分为5个年龄段进行分析，分别为大于1个月至3岁，>3～14、>14～18、>18～50、>50～91岁。之所以未成年患者分段较细，是因为未成年人器官与组织尚处于发育阶段，因此药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄与成人及老人有着很大的区别。本研究也表明患者年龄与地高辛血药浓度呈现一定的相关性，随着年龄的增加，地高辛的血药浓度也基本增大。可能原因：(1)老年人的心肌组织退化，Na+-K+-ATP酶活性降低，对地高辛的敏感性增强，使血药浓度增加。(2)老年人骨骼肌减少，与地高辛的结合相对减少使外周血药浓度增高。(3)老年患者肾血流量减少，肾小球滤过率降低，肾排泄功能降低，而地高辛为经肾排泄的药物，故使地高辛的清除率降低，在体内易蓄积而中毒[10-11]。而婴儿及儿童血药浓度相对于老人偏低的原因可能是因为婴儿及儿童对地高辛的敏感性比成年人低，且地高辛片剂口服给药主要是在小肠被动转运吸收，而婴儿及儿童的胃肠功能发育尚未完善，故对药物吸收的程度就有明显的个体差异[12]。这就提示临床应结合生理因素的改变，调整地高辛的给药时间和用量。

3.3血药浓度-疗效-毒性的关系 在63例患者中，低于治疗窗(<0.8 μg/mL)者41例，占65.08%，均未出现中毒症状，其中15例HF缓解，效果明显，其他患者效果不明显，可能需调高剂量才有效；有16例患者达到治疗窗，血药浓度在有效范围(0.8～2.0 μg/mL)内，仅占25.40%，未出现中毒症状；超治疗窗(>2.0 μg/mL)者6例，占9.52%，均出现中毒症状，而且集中于大于50～91岁的年龄段(老年人更应慎用)。地高辛治疗窗窄，中毒量与治疗量有重叠，存在较大的个体差异(如药物敏感性、HF程度、生理情况等)，故血药浓度值与疗效及毒性的关系可以总结为：对于血药浓度小于0.8 μg/mL时，大部分患者都没有达到理想疗效；当血药浓度在 0.8～2.0 μg/mL，大多数患者的病情都能得到控制，疗效相对稳定；当血药浓度大于2.0 μg/mL，中毒患者明显增多。故地高辛的血药浓度应基本控制在0.8～2.0 μg/mL时，可保证用药的安全性和有效性。

3.4其他影响因素 本次血药浓度测定结果分析收集的为年龄、性别、有无中毒症状等信息完整的患者数据，而信息不完整的患者数据全部舍弃，这导致分析例数偏少，也造成结果分析出现偏差。这也提示医生在开具血药浓度监测申请单时应规范患者基本信息，这样才能方便药师对信息的综合利用，促进血药浓度监测工作的顺利开展。在临床治疗中，同一药物在用法、用量和给药途径相同的情况下，不同患者也会出现不同治疗效果，表现为疗效显著，没有疗效，甚至出现中毒反应，其原因可能与个体差异对药物的体内过程造成的影响有关。地高辛血药浓度的影响因素较多，主要受生理、病理、联合用药、采血时间及对医嘱的遵从性等影响。本文所涉及病理因素和联合用药有限，但大多数患者病理因素较复杂，影响因素较多[13]，患者在不同病理情况下血药浓度存在显著差异，联合用药的种类也较多。据报道，联用中药新药治疗HF的患者，地高辛血药浓度显著提高[14]。故开展地高辛血药浓度监测非常有必要，对临床个体化治疗方案的拟定具有重要的参考价值，可以依据监测结果，并综合患者的年龄、生理情况、病理情况等调节地高辛的给药时间和剂量，从而保证用药的安全、有效。