何俊见，马晓欣

Pea3转录因子组是ETS转录因子家族的一个亚组。ETS基因编码一个28个成员的人类转录因子家族，其中大部分转录因子可以促进转录，也有一部分转录因子对转录起抑制作用[1-2]。这些转录因子共有一个保守的氨基酸序列，即 ETS 结构域，根据ETS结构域及其在蛋白质中的位置和其他保守的功能序列，ETS家族被分为了13个组：Pea3、ETS、TEL、YAN、SPI、ERG、ELF、DETS4、ELK、GABP、ER71、ERF和ESE[2-3]。

Pea3组包含3个成员，ETV1,ETV4,ETV5,它们都具有高度保守的ETS结构域和位于氨基末端和羧基末端的两个反式激活结构域[4-5]。ETV1,ETV4和ETV5在大部分组织中有重叠表达的现象，但是在一些特定组织中的mRNA水平存在很大差异，这说明Pea3组的成员可能存在不同的调节机制，发挥不同的功能[4]。Pea3组成员可以通过Ras依赖途径或其他激酶途径被激活，这也提示它们参与多种致癌机制[6]。现有研究显示，Pea3组转录因子在前列腺癌和胃肠道肿瘤中有重要作用，在女性肿瘤的发生发展中也扮演重要角色[7-10]。现综述它们在女性肿瘤中的研究进展。

1 卵巢癌

Dowdy等[11]证明ETV1可以与smad7的启动子结合，促进smad7的转录，从而减弱卵巢癌中TGF-β信号的传导，促进肿瘤发生。有学者通过对公共数据库进行数据分析，发现相对于正常组织，卵巢癌组织中的ETV4表达量更高，进一步的RT-qPCR也证实了这一结果[12]。一项对多种卵巢癌细胞系测序的研究表明，ETV4在KFr、AMOC-2和HTBOA 3种卵巢癌细胞系中有表达，并且这3种细胞系表现出了快速的增殖能力[13]。这些结果提示ETV4可能参与卵巢癌的发生发展，Zhou等[14]通过进一步的研究发现，miR-1307/CIC(capicua transcriptional repressor)轴影响卵巢癌对紫杉醇的敏感性，而ETV4和ETV5的表达受到miR-1307/CIC轴的调节。Cowden等[15]发现，卵巢癌细胞中miR-125a是上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)的负调控分子，ETV4抑制miR-125a的表达，从而促进 EMT 过程。此外，一个基因芯片分析还提示了ETV4可能与卵巢癌的顺铂耐药有关[16]。临床研究也提示ETV4 mRNA可作为卵巢癌患者独立的预后标志物，ETV4与不良预后有关[17-18]。Llaurado等[19-20]发现，ETV5在卵巢癌中上调，促进卵巢癌的扩散转移，并进一步调节了FOXM1在卵巢癌中的表达，在卵巢癌的进展中发挥作用。

2 宫颈癌

有学者利用cDNA微阵列进行浸润性宫颈鳞癌的淋巴结转移相关基因的分子筛查，与无淋巴转移浸润性宫颈鳞癌组织比较,有淋巴转移的癌组织中ETV5表达上调，RT-PCR和免疫组化的结果也进一步证实这一结果[21]。这些结果提示ETV5可能成为评估浸润性宫颈鳞癌恶性程度的重要指标。有意思的是，另一研究中，ETV4通过激活丝氨酸蛋白酶抑制剂基因的转录，抑制了宫颈癌细胞的侵袭性[22]。这提示，ETV4与ETV5在宫颈癌中的作用可能不同，需要更进一步的研究来解释他们在宫颈癌中的作用及作用机制。

3 子宫内膜癌

ETV1在子宫内膜癌中的作用与其在卵巢癌中的作用一样，通过促进smad7的转录促进肿瘤的发展[11]。雌激素受体及雌激素信号传导在子宫内膜癌的发病风险和进展中扮演重要角色，但是，雌激素受体在子宫内膜癌中的调节机制尚不完全明确。最近的研究表明，ETV4被确定为控制雌激素受体基因组结合的转录因子，缺失ETV4后，会影响雌激素受体结合位点的染色质可获得性，还会损害雌激素受体的核异位，从而导致雌激素信号传导减少，影响肿瘤细胞生长[9]。这些结果表明，ETV4在子宫内膜癌细胞的雌激素信号传导中起重要作用。子宫内膜癌中关于ETV5的研究相对较多，早在2005年就有学者发现子宫内膜癌组织中ETV5高表达，并且显著的表达量上调发生在与肌层浸润有关的肿瘤阶段[23]。进一步的研究发现，ETV5通过对Zeb1启动子的调节作用而在子宫内膜癌中作为EMT的诱导剂出现，伴随着EMT、ETV5的上调也调节了MMP2 和HEP27 启动子区域[24-26]。HEP27是短链脱氢酶/还原酶超家族的成员，可保护肿瘤细胞免于凋亡，而凋亡是由侵入性过程中产生的氧化应激诱导的。此外ETV5可以与脑源性神经营养因子，Nidogen 1(NID1)和Nuclear Protein 1(NUPR1)等多种因子共同作用促进子宫内膜癌的EMT[27-28]。

4 乳腺癌

三阴性乳腺癌是最具侵略性的乳腺癌亚型，ETV1,ETV4和ETV5在三阴性乳腺癌组织中均高表达[29-31]。有20%～30%的人乳腺肿瘤会表现出HER2/neu的高表达，ETV1,ETV4和ETV5在此类型乳腺癌中也高表达，研究显示Pea3组转录因子是HER2/neu的的下游效应癌蛋白，Pea3组的高表达与HER2/neu的高表达相关，并预示不良结局[4,32]。此外，ETV4可以刺激HER2/neu的转录，这就形成了Pea3组转录因子与HER2/neu之间互相促进的恶性循环[4]。在作用机制方面，ETV1对乳腺癌细胞的增殖有促进作用，ETV1可以促进乳腺癌细胞内smad7和MMP1分子的转录，从而发挥促癌作用[11,33]。COP1和miR可以通过抑制ETV1发挥抑癌作用[29,34]。ETV4通过对其靶基因MMP2、MMP9、MMP13和snail的调节促进乳腺癌细胞的EMT过程[35-37]。ETV4分子也可以刺激环氧化物合酶2的转录，其在HER2/Neu阳性乳腺肿瘤中较高，并且与不良预后相关。因此，COX-2的药理抑制作用可用于预防和治疗乳腺癌[38-39]。但是，一些研究结果却显示ETV4的表达与乳腺癌的预后无关[40]。

5 小结与展望

Pea3组转录因子，除了参与正常的组织器官发育之外，广泛参与多种肿瘤的发生及进展。在女性肿瘤中，它们主要与肿瘤的转移有关，通过对MMPs，snail，zeb1等因子的调节，促进EMT过程和肿瘤转移。对于内膜癌，ETV4是子宫内膜癌细胞中雌激素信号传导所必需的，这预示它在子宫内膜癌发生发展中有举足轻重的作用。此外卵巢癌的耐药性也受Pea3组的影响。

目前的研究结果可以发现，Pea3组的致癌潜力主要是因为其转录特性，其表达量的变化会引起下游众多因子的变化，从而影响了肿瘤的发生及进展，若能研发出蛋白质相互作用的小分子调节剂来调节Pea3分子的表达量，可能会有较高的临床价值。但目前的研究还十分有限，Pea3组转录因子在女性肿瘤中的作用机制仍未完全明了。此外，尽管大部分研究表明，Pea3组转录因子与肿瘤分级、淋巴转移有关，并可以作为预后的标志物，也有临床研究并未发现与肿瘤预后有关的证据。因此，未来仍然需要更多的临床和基础研究，以期明确Pea3组转录因子与女性肿瘤的关系及作用机制，为临床诊断、治疗提供证据和帮助。