吴文斌 杨海玲 朱家馨 郑文争 冯定云 张天托

中山大学附属第三医院呼吸与危重症医学科（广州510630）

医院获得性肺炎（hospital acquired pneumo⁃nia，HAP），是指患者入院时不存在、也不处在感染潜伏期，而于入院48 h 后发生的，由细菌、真菌、支原体、病毒或原虫等病原体引起的各种类型的肺实质炎症［1］。HAP 是一种常见的医院获得性感染，是一个重要的公共卫生问题，随着老年人成为大多数国家中人口增长率最高的人群［2］，老年人HAP 的问题也日益受到重视。HAP 患者的住院时间延长、治疗费用增加，病死率也明显升高，尤其是老年人HAP 更为明显［3］。一些临床因素，例如多重耐药菌感染的高发生率也使老年HAP 患者的治疗成为一大难题［4］。因此，分析老年HAP 患者的临床特征及死亡危险因素，对提高老年HAP 患者的诊治效率、降低死亡率、改善预后等有着重要意义。

1 资料与方法

1.1 资料来源收集2014年1月至2018年1月在广东省中山大学附属第三医院发生的老年HAP 患者的临床数据，根据病历系统回顾，死亡或者失访为随访终点。将其分为生存组和死亡组，失访患者纳入生存组。

1.2 入组和排除标准入组标准：（1）年龄≥65岁。（2）符合HAP 的诊断标准［1］：入院48 h 后发生的，胸部X 线或CT 显示新出现或进展性的浸润影、实变影或磨玻璃影，加上下列3 种临床症候中的2 种或以上，可建立临床诊断：①发热，体温> 38 ℃；②脓性气道分泌物；③外周血白细胞计数>10 ×109/L 或< 4 × 109/L。排除标准：合并慢性肾衰竭、呼吸机相关性肺炎、获得性免疫缺陷综合征和缺少关键数据的病例，同一患者多次发生HAP 的，仅纳入首次病例分析。

1.3 病原学参照标准及多重耐药菌感染定义根据《临床检验操作规程第三版》对病原体进行培养、鉴定，采用phoenix100 型全自动细菌鉴定/药敏系统（美国BD 公司）进行药敏试验，并根据美国国家临床实验室标准委员会（CLSI）发布的标准文件M100 对结果进行解释。多重耐药菌感染是指同时对三类或三类以上抗菌药物耐药，本研究中使用的抗菌药物种类主要为氨基糖苷类、碳青霉烯类、头孢菌素类、氟喹诺酮类、青霉素+β内酰胺酶抑制剂、多粘菌素。

1.4 统计学方法采用SPSS 20 进行统计分析。计量资料以均数±标准差表示，采用独立样本t检验；计数资料以例（%）表示，采用χ2检验。采用Cox 回归分析对纳入因素进行统计学回归分析，并对筛选出的指标用于预测死亡进行ROC 曲线分析。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 老年HAP患者临床特征2014年1月至2018年1月期间，中山大学附属第三医院共有5 062 例医院获得性感染患者，1 472例患者被诊断为HAP，符合入组标准的老年HAP 患者共497 例，病死率为15.3%（76例），见图1。63.8%为男性，20.3%有吸烟史。主要临床症状中，60%有发热，54.3%有咳嗽，50.3%有咳脓痰症状，9.7%有呼吸困难症状，主要合并症中，脑血管病（37.8%）、糖尿病（27.2%）、恶性肿瘤（24.7%）排在前三位。血白细胞水平为（10.55±6.09）×109/L，其中血淋巴细胞<0.8×109/L的占29.6%。血尿素氮/白蛋白平均比值为（0.224±0.157）mmol/g。21.5%存在多重耐药菌感染。48.9%有发病前90 d 内使用抗生素史。既往有放化疗史的患者30 例（6.0%），使用免疫抑制剂的患者占5.2%。71.2%患者使用质子泵抑制剂治疗，43.1%的患者使用他汀类药物治疗。见表1。

图1 研究流程图Fig.1 Research flow chart

2.2 老年HAP 患者死亡危险因素分析Cox 回归进行单因素分析发现与老年HAP 患者死亡相关的危险因素包括：咳脓痰、呼吸困难症状、血淋巴细胞< 0.8 × 109/L、血尿素氮/白蛋白比值、多重耐药菌感染、发病前90 d 内使用抗生素、既往有放化疗史、使用他汀类药物治疗（P<0.05）。

Cox 回归进行多因素分析发现，老年HAP 死亡的危险因素为：咳脓痰（HR= 1.648，P= 0.043）、呼吸困难（HR= 1.934，P= 0.03）、血尿素氮/白蛋白比值（HR= 5.891，P< 0.001）、多重耐药菌感染（HR= 1.892，P= 0.011）、发病前90 d 使用抗生素（HR=2.182，P= 0.005）、既往有放化疗史（HR=2.227，P=0.033）。该Cox 回归方程的2⁃Log Likeli⁃hood 值是859.787。见表2。

2.3 ROC 曲线对比上述6 个危险因素的受试者工作特征曲线（ROC 曲线）下面积（表3），发现血尿素氮/白蛋白比值的ROC 曲线下面积最大。进一步计算血尿素氮/白蛋白比值的预测截断值为0.175 mmol/g，敏感度0.803，特异度0.504。基于截断值将所有HAP 患者分为血尿素氮/白蛋白比值≥0.175 mmol/g、血尿素氮/白蛋白比值<0.175 mmol/g两组进行生存分析，发现血尿素氮/白蛋白比值≥0.175 mmol/g 组生存时间短（P< 0.001）。对血尿素氮/白蛋白比值分组进行生存曲线分析结果见图2。

表1 497 例老年HAP 患者的临床特征Tab.1 Clinical characteristics of 497 elderly HAP patients例（%）

3 讨论

图2 基于血尿酸氮/白蛋白比值的Kaplan⁃Meier 生存曲线Fig.2 Kaplan⁃Meier survival curves according to blood urea nitrogen/albumin levels

HAP 的主要症状是发热、咳嗽、咳脓痰，部分可能存在呼吸困难［1］，陈志建等［5］研究发现2 型糖尿病合并HAP 的患者发热症状占88.97%，咳嗽、咳痰占77.94%，呼吸困难占11.03%。也有研究［6］发现发热是HAP 的主要症状，占83.33%，但咳嗽、咳痰及呼吸困难较少见。老年人因为免疫力下降，基础疾病、合并疾病多，因此症状不典型，有研究认为发热比例仅36.5%，咳嗽、咳痰占49.4%［7］。本研究患者中60%有发热、咳嗽、咳脓痰症状，9.7%有呼吸困难症状，同样提示老年HAP 患者症状不典型，需要临床医生注意甄别。本研究在死亡危险因素分析中发现，咳脓痰提示死亡风险增加，主要可能是此类患者肺部炎症中，气道分泌物多，容易导致病情进展甚至窒息。同时，呼吸困难是重症肺炎的常见表现之一［8］，老年HAP 患者出现呼吸困难可能提示肺炎严重程度高，死亡风险增加，本研究Cox 回归分析发现呼吸困难是死亡危险因素，与既往研究相似，值得重视。老年患者基础病多，HAP 合并症也常见，本研究通过对常见的HAP合并症进行分析，发现脑血管病（37.8%）、糖尿病（27.2%）、恶性肿瘤（24.7%）排在前三位，而慢性阻塞性肺疾病占8.9%，与既往个别研究存在微小差异［9］，可能与不同地区研究人群的差异等有关系。

本研究发现，多重耐药菌感染是老年HAP 的死亡危险因素，这与既往研究类似，多重耐药革兰阴性菌感染可以增加HAP 患者30 d 病死率［10］。JUAN 等［11］研究发现，相比社区获得性肺炎，HAP组的多重耐药菌比例、病死率最高，可能与多重耐药菌引发的感染有毒力强、症状重的特点有关。本研究还发现，发病前90 d 内有抗生素使用的老年HAP 患者死亡率升高。有研究［12］表明，既往反复使用广谱抗生素是感染多重耐药菌的最常见危险因素，从而导致老年HAP 患者30 d 病死率升高。美国HAP 指南特别强调及时、适当的抗菌治疗的重要性，因为滥用抗生素可能会使多重耐药、广泛耐药、泛耐药细菌大量产生，并出现不可治愈的感染，如碳青霉烯酶耐药性感染［13］。相关研究佐证了以上观点，碳青霉烯耐药的鲍曼不动杆菌性肺炎的病死率极高，早期、适当的抗生素治疗可能改善碳青霉烯耐药的鲍曼不动杆菌性肺炎的预后［14］。因此，在获得病原学相关信息前，对老年HAP患者的抗生素治疗需要更加慎重。此外，本研究发现既往有放化疗史是老年HAP 死亡危险因素，这与既往研究类似。既往研究发现，进行放化疗的老年患者发生肺炎的可能性大，治疗费用增加、住院时间延长、预后效果较差［15］。这可能与放化疗后老年人免疫力进一步受损有关。

表2 HAP 患者死亡相关危险因素的单因素和多因素Cox 回归分析Tab.2 Univariate and multivariate Cox regression analysis of risk factors related to mortality of HAP

表3 HAP 死亡危险因素的ROC 曲线下面积情况Tab.3 Area under ROC curve of risk factors related to mortality of HAP

本研究发现，血尿素氮/白蛋白比值越高预示着老年HAP 患者的病死率越高。血尿素氮/白蛋白比值是能够预测肺炎病死率和严重程度的简单而独立的指标［16］；在HAP 患者中，死亡组或重症肺炎患者的血尿素氮/白蛋白比值都显著高于生存组或轻症肺炎患者［17］；这可能与肺炎患者通常会出现脱水情况有关，这种情况导致肾脏增加对尿素的重吸收作用，最终导致血尿素氮水平升高［18］。而血清白蛋白是负急性期反应蛋白，也是营养不良的指标，多项研究显示白蛋白水平与肺炎的严重程度及预后相关［19］。同时，根据Cox 回归分析结果，将咳脓痰、呼吸困难、多重耐药菌感染、发病前90 d 内使用抗生素、放化疗史、血尿素氮/白蛋白比值确定为与老年HAP 患者30 d 内死亡相关的重要预测因素，分别并绘制ROC 曲线，发现血尿素氮/白蛋白比值的曲线下面积最大，表明血尿素氮/白蛋白比值能够较好地预测老年HAP 患者死亡情况。但本研究发现，预测老年HAP 的血尿素氮/白蛋白比值为0.175 mmol/g，较普通HAP 人群、社区获得性肺炎的预测值存在一定的差异［10，15］，提示临床医生在针对老年HAP 使用血尿素氮/白蛋白比值需要考虑年龄等因素影响，适当调整参考值。本研究在基于血尿素氮/白蛋白比值的截断值绘制生存曲线分析，进一步证实血尿素氮/白蛋白比值预测死亡风险的临床价值。

本研究也存在一定局限性：（1）样本量较小；（2）作为一项回顾性研究，难免会因为一些标准的变化产生无法解释的偏差。对此，未来将尝试扩大样本量并进行多中心的前瞻性研究，以减少对研究结果带来的偏差，扩大结果的应用范围。

综上所述，尽管老年HAP 的症状不典型，但出现咳脓痰、呼吸困难时需及时干预处理，降低死亡风险。当然，既往病史和近期治疗经过也对预测死亡风险有重要提示和帮助。经过分析，血尿素氮/白蛋白比值是HAP 死亡风险较好的危险因素，且临床上容易获得此类数据，因此值得重视，但因老年人代谢等因素影响，需适当调整血尿素氮/白蛋白比值的预测临界值，使其具有更高的特异性和敏感性。