福建医科大学附属第一医院放疗科 （福建 福州 350005）

内容提要：目的：探索肿瘤靶区与全肺体积比对食管癌调强放疗肺剂量体积参数的影响。方法：回顾性分析2010年11月～2019年8月在本院行调强放疗的89例食管癌病例。其中PTV-G为肿瘤区外扩计划靶区，PTV-C为临床靶区外扩计划靶区。1.分析KG（PTV-G与全肺体积比）和KC（PTV-C与全肺体积比）的相关性；2.对KC与全肺V5、V10、V20和V30进行曲线拟合分析。结果：①KG与KC具有强相关性；②随KC增大，全肺V5、V10和V20先呈二次曲线性增大，达到临界值后开始下降（R2分别为0.321、0.347和0.333），全肺V30近似呈线性增大（R2为0.453）。结论：食管癌调强放疗中若KC超过一定临界值（0.15），应更多关注V30的剂量体积限值，以期预防放射性肺炎的发生。

食管癌（esophagus cancer，EPC）是我国最常见的恶性肿瘤之一。放疗在EPC治疗中起着重要的作用[1,2]。肺是放射敏感性器官，放疗在杀灭肿瘤细胞的同时，也可导致肿瘤邻近的正常肺组织受到过量的射线照射而引起放射性肺损伤（radiation-induced lung injury，RILI）。RILI主要表现形式为放射性肺炎和放射性肺纤维化[3]。随着放疗剂量的提高，RILI发生的几率也相应提高。对于食管癌放疗，RILI是最重要的剂量限制性毒副反应之一[4]。如何科学地预测评估RILI对放疗计划制定起了重要的指导意义，从而更好地预防RILI的发生。

在EPC放疗中，RILI的发生主要取决于病人自身体质和肺剂量学参数，如患者的年龄，吸烟情况，肺功能状态，同步化疗，放疗计划等，而肺剂量体积参数是最重要的指标[5,6]。肺剂量体积参数主要有V5、V10、V20、V30（正常肺组织接受大于5Gy、10Gy、20Gy、30Gy射线照射的体积百分比）。本研究通过探讨肿瘤靶区和全肺的体积比与肺剂量体积参数之间的关系，旨在为临床工作中应用肺剂量体积参数评估RILI提供剂量学参考。

1.资料与方法

1.1 临床资料

选取2010年11月～2019年8月在福建医科大学附属第一医院放疗科行调强放疗（intensity modulated radiation tharapy，IMRT）的EPC患者为研究对象。入组标准：经病理确诊的EPC患者；因内科疾病不能手术或拒绝手术；无严重肺基础病；病历资料及放疗计划资料完整。共89例EPC病例符合入组标准，其中年龄、病变长度及肿瘤体积按中位数进行分层，肿瘤长度和肿瘤体积只记录双肺上下界横断面之间的胸腔部分。一般临床资料见表1。

表1.89例EPC患者的一般临床资料分布

1.2 体位固定和CT扫描

采用80cm大孔径西门子CT模拟定位。患者行仰卧位，头枕型号为C枕，双腿并拢，双手置于身体两侧，使用Klarity的一体化体架及热塑型颈胸网膜固定。CT扫描电压120kV，电流35mA，扫描层厚3mm。扫描范围从第一颈椎至肝下缘。CT图像信息确认无误后，通过网络传输至Raystation治疗计划系统（Treatment Planning System，TPS）。

1.3 靶区及危及器官勾画

由一名放疗科医师在Raystation治疗计划系统上进行靶区和危及器官的勾画，经另一名高资质医师进行审核。食管癌的肿瘤区为CT图像上所见的原发病灶和转移淋巴结病灶。临床靶区包括了可以断定的肿瘤区（Gross Tumor Volume，GTV）和/或亚临床病灶（Clinical Target Volume，CTV）。考虑到器官运动和摆位误差，将GTV和CTV均外扩5mm获得计划靶区PTV-G和PTV-C。危及器官的勾画与食管癌的肿瘤位置有关，包括肺、脊髓和心脏等。对于上段和下段食管癌，则需分别考虑喉和肝脏。

1.4 治疗计划设计

放疗采用Elekta直线加速器6MV的X射线。PTV-G处方剂量为60Gy/30次，2.0Gy/次，PTV-C处方剂量为54Gy/30次，1.8Gy/次。每周照射5d，1次/d。危及器官限量：脊髓PRV的最大受照剂量应尽量小于45Gy，喉的最大受照剂量应尽量小于60Gy，双肺V20≤27%，心脏V40≤40%，肝脏V30≤20%。

1.5 肿瘤体积参数及肺剂量参数记录

食管癌肿瘤体积只考虑双肺上下界横断面之间的胸腔部分。KG定义为PTV-G与全肺体积比；KC定义为PTV-C与全肺体积比。基于TPS的剂量体积直方图计算肺的剂量学参数：全肺V5、V10、V20和V30。

1.6 统计学分析

所有数据采用Origin 9软件与SPSS 19软件进行统计分析。绘制KC、KG与肺各剂量体积参数的彩色等剂量体积曲线图，将KC与全肺V5、V10、V20及V30采用回归模型进行曲线拟合。曲线拟合模型根据可决系数R2进行选择。

2.结果

2.1 KG和KC的相关性分析

采用Origin9将KG、KC作为自变量，全肺剂量体积参数作为因变量绘制彩色等剂量体积曲线图，如图1、图2、图3和图4所示。从四张图可以看出，全肺剂量体积参数随KG和KC的变化趋势相同，彩色等剂量体积图沿斜对角线基本呈现对称形状，即KG和KC二者对于肺剂量体积参数的影响具有一致性。进一步采用SPSS 19软件对KG和KC进行相关性分析，结果显示二者为线性拟合（R2=0.364），表明KC随KG增大而近似线性增大。

2.2 KC与全肺V5，V10，V20和V30的相关性分析

由2.1可知，KG与KC具有强相关性，因此二者对于全肺剂量体积参数的影响也具有强相关性，只需分析其中一者即可。由于PTV-C包含PTV-G，故本研究只分析KC与肺剂量体积参数的相关性。

图1.KG和KC与肺剂量体积参数V5的二维彩色等剂量线图

图2.KG和KC与肺剂量体积参数V10的二维彩色等剂量线图

图3.KG和KC与肺剂量体积参数V20的二维彩色等剂量线图

图4.KG和KC与肺剂量体积参数V30的二维彩色等剂量线图

将KC与全肺V5、V10、V20和V30采用回归模型进行曲线拟合，曲线拟合模型根据可决系数R2进行选择。表2为89例EPC患者的KC与肺剂量体积参数的曲线拟合结果。图5、图6、图7和图8为拟合曲线图，可以看出对于全肺V5、V10和V20，曲线在KC接近于0.15时均达到顶峰，而后开始下降，说明V5、V10和V20随KC变化趋势为先增大而后减小。对于全肺V30，拟合曲线趋近于线性增长，表明V30随KC增大不断增大。

表2.89例EPC患者的KC与肺剂量体积参数的曲线拟合结果

图7.KC与肺V20的曲线拟合图

图8.KC与肺V30的曲线拟合图

3.讨论

RILI的发生是一个复杂的生化反应过程，包括多种细胞和分子相互作用。RILI的主要机制包括了放射线对细胞DNA的直接损伤以及射线辐照肺组织诱导产生的活性氧和活性氮导致细胞DNA链、脂质和蛋白质的氧化性损伤[7]。持续的肺部炎症形成早期的可逆性肺毒副反应（放射性肺炎），并可发展为晚期的肺不可逆毒副反应（放射性肺纤维化）。正常肺组织受照剂量越高，受照体积越大，RILI的发病率越高。通过肺剂量体积参数预测RILI一直是国内外放疗界的研究热点。本研究回顾性分析了福建医科大学附属第一医院放疗科89例行IMRT的EPC病例，采用Origin9和SPSS 19软件对肿瘤靶区/全肺体积与各剂量体积参数进行了曲线拟合。图1-图4显示KG与KC对于剂量体积参数的影响具有一致性，即V5、V10、V20和V30随二者的变化趋势相同。同时对KG与KC的曲线拟合显示二者近似为线性关系，表明二者存在强相关性，只需分析其中一者即可。

从图5、图6和图7可以看出，全肺V5、V10和V20三者首先随KC增大而二次增大，达到临界点（KC≈0.15）后则呈现下降趋势，表明在食管癌调强放疗计划中当KC接近临界值时，低剂量体积参数将达到最大。分析原因可能有以下两点：（1）当食管癌肿瘤体积较小时，肿瘤朝横向与纵向同时生长，此时肿瘤体积增大引起更多正常肺组织受到低剂量照射，即曲线上升阶段；当食管癌肿瘤体积达到一定程度后，由于食管与肺存在一定距离，因此食管内横向生长肿瘤引起的剂量变化经过剂量跌落后造成的肺低剂量区域范围变化不大，即曲线保持不变甚至下降阶段；（2）研究的病例数不足，KC大于0.15以上的病例数过少导致二次曲线后半段拟合程度较差。邹喜等人在2017年的一项研究也报道了类似的曲线拟合结果，其结论也表明需要更多大体积肿瘤病例数来进行进一步研究分析[8]。

图8显示了KC与肺V30的拟合曲线，其结果表明全肺V30随KC增大而表现为二次曲线增大。区别于V5、V10和V20，V30拟合曲线没有临界点，且V30与KC表现出近似线性关系。分析原因可能为：（1）尽管食管与肺之间存在剂量跌落区域，然而食管内肿瘤横向生长造成的肺高剂量区域体积变化不可被忽略；（2）需要更多大肿瘤病例进行研究分析。

综上所述，肺剂量体积参数V5、V10、V20和V30随KC变化明显，当KC小于0.15时，四者均随KC增大而呈现二次曲线增大。当KC大于0.15时，V5、V10和V20变化趋于平缓或下降，而V30持续增大。这提示了在IMRT计划设计中若肿瘤体积较大，应更多关注V30的剂量体积限值，以期预防RILI的发生。

本研究分析了肿瘤靶区与全肺的体积比对食管癌调强放疗肺剂量体积参数的影响。实验结果表明，KC与肺剂量体积参数具有较明显的相关性。在下一步研究中，我们将继续探索食管癌调强放疗肺剂量体积参数的影响因素，如肿瘤部位等，有望在临床制定食管癌放疗计划过程中，应用KC等多个因素推测肺剂量体积参数，从而初步预测评估RILI的发生，为临床工作中制定IMRT计划限定肺剂量参数提供参考。