单媛媛，刘婷婷，马瑛，王茂义

(西安交通大学第一附属医院药学部，陕西 西安 710061)

查尔酮是一种重要的活性天然产物，其结构为1,3-二苯基-2-丙烯基-1-酮，广泛存在于甘草、红花等药用植物[1]，具有抗真菌、抗炎、抗肿瘤等生物活性[2]，其抗肿瘤活性主要是对受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases，RTKs)的抑制[3]。RTK在肿瘤发生、发展中发挥关键的作用，其中，表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮细胞生长因子受体2(VEGFR-2)、成纤维细胞生长因子受体-1(FGFR1)3种RTKs的表达异常与多种肿瘤密切相关，已成为抗肿瘤药物研究的有效靶标[4]。尤为重要的是，这3种RTKs具有高度保守的一级序列和三维结构，其配体结合位点和酪氨酸激酶催化区域高度相似，使得设计同时针对这3种RTKs的多靶标抑制剂成为可能，也有利于解决单靶标抑制剂的耐药性的缺陷[5]。

基于查尔酮为先导化合物，设计并合成新型查尔酮衍生物类多靶标RTKs抑制剂，通过体外活性筛选有望发现具有抗肿瘤活性的新型查尔酮衍生物[6]。基于已报道对RTKs有抑制活性且结构对称的联苯化合物为先导物，首先采用分子剖裂原理将对称的联苯化合物破裂为两分子苯氧基乙酰苯胺结构[7]，分析其结构发现：苯氧基乙酰苯胺结构与查尔酮的结构母核类似，而且其结构中不存在α，β-不饱和羰基共轭结构片段，因此不会与体内谷胱甘肽的硫醇发生亲电反应[8]，被谷胱甘肽还原，所以保留了查尔酮本身的药效结构特征与生物活性[9]。在此基础上，引入含有氢键供受体网络的苯甲酰胺、溴代苯甲酰胺结构作为RTKs抑制剂的铰链区结合基团[10]，并重点考察末端苯胺上不同取代基对活性的影响[11]，设计了查尔酮苯甲酰胺系列衍生物(查尔酮-BAA)(见图1)。……