李华 宋文慧 许兆颖 韩飞 睢大筼 于晓风

摘要：琥珀酰明胶注射液为胶体性血浆代替药品，为持续保证该产品的安全性和有效性，对其进行了安全性评价研究，结果表明：琥珀酰明胶注射液的安全性试验结果均符合规定。

关键词：琥珀酰明胶注射液;安全性评价

【中图分类号】R97             【文献标识码】A             【文章编号】2107-2306（2021）15--01

琥珀酰明胶注射液为胶体性血浆代替药品，用于纠正烧伤、感染、外伤手术等低血容量休克，临床应用多采用静脉注射的给药途径，因此，我们对其进行了急性毒性、全身过敏、被动皮肤过敏、溶血性、肌肉刺激性和局部血管刺激性试验。

1、受试药物

琥珀酰明胶注射液，规格：500ml/瓶，吉林省长源药业有限公司，批号：035P2018122411;0.9%氯化钠注射液，250ml/瓶，辰欣药业股份有限公司，批号：1903132823;阳性致敏物卵白蛋白，规格：1g/瓶，Worthington Biochemical Corporation，批号：P2S13950，用生理盐水配制为5mg/ml;天花粉粉末：购于长春市百全中草药店;4%氢氧化铝凝胶（500mL/瓶），HEART BIOLOGICAL TECHNOLOGY CO.LTD ，货号：BF040。

2、试验动物

昆明小鼠、Dunkin Hartley雄性豚鼠、健康Wistar大鼠、日本大耳白家兔（CBWR/B）

3.试验方法及结果

3.1急性毒性试验：10只小鼠尾静脉注射琥珀酰明胶注射液（20ml/kg）1次，观察7日，未发现不良反应及死亡。20只小鼠禁食12小时后，静脉注射给药3次，最大体积为20ml/kg，累计剂量为60ml/kg，相当于临床人日用量（500ml/60kg人/天）的7.2倍。观察动物毛色、自主活动、呼吸、饮食、体重及死亡情况，连续观察14日。

结果：给药后20只小鼠无明显不良反应及死亡，14日内体重比药前明显增加，精神状态佳，毛色白而有光泽，大、小便正常。

3.2全身过敏试验：取24只健康豚鼠，随机分成4组，每组6只，第1组为阴性对照组（给0.9%氯化钠注射液10ml/kg），第2组为琥珀酰明胶注射液5ml/kg组，第3组为琥珀酰明胶注射液10ml/kg组，第4组为阳性对照组（给予0.5%卵白蛋白10mg/kg）。

各组动物分别隔日腹腔注射药物，共5次。于末次给药后第14日和21日分别攻击，各组动物分别阴茎静脉注射致敏剂量2倍的受试药物进行激发，于给药后30min内，详细观察每只动物的过敏反应症状，出现及消失时间。

结果：0.9%氯化钠注射液组及琥珀酰明胶注射液 2个剂量组的18只豚鼠未出现过敏反应症状，无一死亡。卵白蛋白组6只豚鼠均不同程度的出现立毛、发抖、喷嚏、咳嗽、呼吸困难、喘息、痉挛、大小便失禁等明显过敏反应症状，30分钟内6只豚鼠全部死亡。

3.3被动皮肤过敏试验：16只健康大鼠，随机分成4组，每组4只，第1组为阴性对照組（0.9%氯化钠注射液10ml/kg），第2组琥珀酰明胶注射液5ml/kg组，第3组为琥珀酰明胶注射液10ml/kg组，第4组为阳性对照组（足跖皮下注射5mg/ml天花粉-4%氢氧化铝凝胶混悬液各0.1ml，共0.4ml）。

另取体重90～100g健康大鼠4只，分成4组，第1组为阴性对照组（0.9%氯化钠注射液10ml/kg），第2组为琥珀酰明胶注射液5ml/kg组，第3组为琥珀酰明胶注射液10ml/kg组，第4组为阳性对照组（足跖皮下注射5mg/ml天花粉-4%氢氧化铝凝胶混悬液各0.1ml，共0.4ml），每组1只。除阳性对照组外，各组大鼠静脉注射致敏，阳性对照组大鼠足跖皮下注射天花粉-4%氢氧化铝凝胶混悬液致敏。致敏后10日采血，1500转/分离心10分钟，分离血清，-20℃保存，2周内备用。

各组大鼠皮内注射各对应组的抗血清（用生理盐水稀释成1：2、1：8、1：32），24小时后，各组大鼠静脉注射与致敏剂量相同的激发抗原加等量的0.5%伊文思兰染料共1mL（阳性对照组含1mg天花粉）。30min处理，24小时后，于590nm处测定OD值。

结果：琥珀酰明胶注射液两个剂量组对大鼠均未出现被动皮肤过敏反应。

3.4溶血性试验

取试管8支编号，依次加入不同量的供试液、2%红细胞混悬液;第6管不加供试品溶液，作为阴性对照管;第7管不加供试品溶液，用蒸馏水代替0.9%氯化钠注射液，作为溶血的阳性对照;第8管不加红细胞悬液，作为供试品阴性对照。将各管轻轻摇匀后，置37℃恒温水浴中。记录30min及1、2、3、4、5、6hr的结果。

结果：琥珀酰明胶注射液对家兔红细胞无溶血作用和红细胞凝集反应。

3.5局部血管刺激性试验：取家兔12只，雌雄兼用（雌者无孕），受试药物组（6只）每日给家兔耳缘静脉滴注受试药物100ml，对照组（6只）兔耳滴注等体积0.9%氯化钠注射液，每日1次，连续7日。除每次给药时及药后观察给药局部反应外，于末次静点后48小时处理，除肉眼观察有无充血、水肿等现象外，进行镜下病理观察。

结果：兔耳外观及病理组织检查均未见明显异常。

3.6 肌肉刺激性试验：取家兔4只，雌雄各半（雌者无孕）。琥珀酰明胶注射液稀释1倍后于股四头肌处注射1ml，右侧对应部位同法注射等容积0.9%氯化钠注射液作为对照。每日1次，连续3日。末次注射后24 hr，解剖观察，显微镜下观察股四头肌的炎性细胞浸润、增生、坏死情况。

结果：注射给药部位皮肤、股四头肌无重度或重度以上红肿、发紫等现象。病理切片观察股四头肌无炎性细胞浸润、增生、坏死等情况。

4. 讨论

琥珀酰明胶注射液的安全性试验结果均符合规定。

参考文献：

[1]陈奇主编.《中药药理实验方法》人民卫生出版社，P30～31.

[2]中华人民共和国药政管理局.《中药新药研究指南（药学.药理学.毒理学）》

[3]国家药品监督管理局.《新药审批办法（1999）》

基金项目：  吉林省科技发展医药健康专项（20191102015YY）