翟自鹏 ，李叶茂 ，叶玉伟 ，王玉平 ，郭庆红

1兰州大学第一临床医学院，兰州730000；2兰州大学第一医院消化科

炎症性肠病（IBD）主要包括克罗恩病、溃疡性结肠炎，是一种由遗传易感性、免疫反应、肠道微生物群、环境因素相互作用导致的疾病。以上因素导致了肠上皮屏障的破坏、肠道通透性的增加和免疫细胞的浸润［1］。临床应用免疫抑制剂、美沙拉嗪、皮质类固醇治疗IBD效果并未令人满意。生物制剂治疗IBD的效果及安全性得到临床证实，但大多数研究纳入的患者为普通人群。本文对生物制剂在IBD特殊人群中的应用作一综述。

1 抗肿瘤坏死因子α（TNF-α）

1.1 英夫利昔单抗（IFX） IFX是一种嵌合的免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体，通过结合肿瘤坏死因子α中和其生物活性。IFX的单剂量诱导试验显示，与安慰剂相比，接受IFX治疗的中重度克罗恩病患者的临床缓解率和有效率明显升高；IFX在诱导和维持中度至重度活动性溃疡性结肠炎时明显获益［2］。在美国、加拿大、欧盟和日本，IFX已被批准用于6岁以上经常规治疗无效的中重度溃疡性结肠炎儿童。有研究表明，儿童期发病的溃疡性结肠炎占所有溃疡性结肠炎的15%～20%［3］；与成人发病的溃疡性结肠炎相比，儿童患者疾病程度更严重、累及范围更广。儿童患严重结肠炎的风险很高，对皮质类固醇治疗无效，往往需要生物制剂的干预，但其长期疗效和安全性尚未得到很好的评估。与青春期晚期相比，英利昔单抗用可改善青春期早期克罗恩病患儿的生长障碍。由于研究人群的限制，结果可能无法推广到其他地区与人群［4］。

IFX作为一种IgG1抗体，通过主动转运穿过胎盘。主动转运开始于妊娠中期，随着妊娠的进展，活性增加，在妊娠的前3个月，转移较少。IFX药物浓度在妊娠期间增加，增量很少，但表明IFX的清除率在妊娠期略有降低［5］，妊娠期间使用IFX的患者所生育的婴儿，药物清除时间比阿达木单抗（ADA）更长。为了避免新生儿在子宫内的暴露，有人建议在妊娠中期或晚期停用IFX。研究发现，在妊娠第25周之前并保持缓解的患者中停用TNF，与持续治疗至第30周的患者相比，新生儿出生结局和妊娠期妇女的疾病复发率无差异［6］。法国的一项研究发现，在第24周之后维持TNF治疗不会增加产妇发生并发症的风险，相反中断治疗会增加IBD复发的风险［7］。考虑到停药后疾病复发的潜在风险，IFX不应因母乳喂养而停药，母乳喂养的决定不应取决于母亲是否接受IFX治疗。

1.2 ADA ADA是一种完全人源化的TNF-α重组IgG1单克隆抗体，在诱导和维持成人中重度克罗恩病和溃疡性结肠炎患者的缓解方面有效，同样在诱导和维持儿童中重度活动性克罗恩病的缓解方面也同样有效。回顾性研究评估了IBD患儿接受3～6个月治疗后对ADA的反应，2/3溃疡性结肠炎患者对治疗反应良好，大约1/3克罗恩病患儿有生长障碍和青春期延迟［8］，约85%的儿童会表现出身高延迟，其中约60%的儿童青春期前未达到正常身高，而ADA可使克罗恩病患儿的生长延迟得到改善，尤其在第4周对诱导治疗有早期反应的患儿，其生长延迟改善更加明显［9］。

IFX、ADA已在妊娠背景下进行了广泛研究，TNF-α在妊娠中晚期会转移至胎盘，这种现象并未使胎儿先天性异常或死亡率增加，转移至母乳中的小剂量药物会被婴儿的消化系统蛋白水解，尚无长短期不良反应的报道。有研究表明，暴露于ADA的妊娠期妇女中抽取新生儿或脐带血中的ADA浓度高于妊娠期妇女，而且出生后11周内均可检测到。与IFX不同，ADA水平在妊娠期间保持稳定，使用ADA的孕妇自然流产、先天性疾病或早产的风险未增加［10-11］。

使用ADA单一治疗的患者恶性肿瘤发病率并不比普通人群高，但与免疫调节剂联合使用时与非黑色素瘤皮肤癌和其他癌症的风险增加有关［12］。溃疡性结肠炎患者对ADA的耐受性良好，总体不良事件的发生率较低［13］。

1.3 戈利木单抗（Golimumab） Golimumab是人源化TNF-α抗体的重组Fab片段，缺乏其他TNF-α单克隆抗体的Fc成分，因此不会诱导补体激活、抗体依赖性细胞毒性或凋亡。其在诱导和维持中重度溃疡性结肠炎患者的临床反应、缓解和黏膜愈合方面疗效显著［14］。关于Golimumab在儿童、老年及妊娠期间的数据仅限于个案报道，临床研究很少。

2 抗黏附分子

维多利珠单抗（VDZ）是一种抗α4β7整合素的人源化单克隆IgG1抗体，能选择性地抑制肠内淋巴细胞的转运，从而避免不必要的全身不良反应。VDZ的有效性和安全性已在患有中重度溃疡性结肠炎成年患者中进行了评估［15］。多项研究表明，VDZ在诱导和维持儿童IBD缓解有效，且安全性高［16-17］。一项来自奥地利队列研究表明，对于无反应、不耐受或对其他治疗无效的IBD儿童，VDZ是一种有效的治疗方法，而且VDZ似乎对儿童溃疡性结肠炎比克罗恩病更有效［18］。

VDZ因其肠道选择性作用，对使用免疫抑制的情况下伴有严重感染和恶性肿瘤风险增加的老年患者，是不错的选择。有研究表明，与年轻人相比，尽管有更多的老年患者在使用VDZ时需要手术治疗，但是差异无统计学意义，两组之间与维多单抗相关的不良反应也相似［19］。由此可看出VDZ在老年IBD患者中的疗效和安全性值得信赖。

研究结果显示，VDZ与TNF相比在妊娠期的流产率、胎龄和胎儿出生时的体质量以及Apgar评分无差异，在出生后的第1年里，婴儿的感染风险在各组之间无显著差异。在VDZ、TNF、未使用生物制剂治疗三组中死胎比例都很低，且不良妊娠结局的风险相似［20］。多项研究表明，VDZ通过胎盘转移量少于IFX和ADA［21］，在子宫内检测发现，暴露于VDZ的胎儿药物浓度低于母体，并在16周或更早时就会被清除［5］。无论是否使用了治疗IBD的药物，在整个妊娠期间疾病的缓解是获得良好妊娠结局的最重要因素。

3 抗白细胞介素12/23（IL-12/23）

优特克单抗（UST）是一种靶向IL-12和IL-23 p40亚单位的人单克隆抗体，最初用于银屑病的治疗，后来发现其在诱导中重度活动性克罗恩病缓解有效。关于优特克诺在儿童IBD有关方面的报告很少，来自日本一家儿童医院的报道显示，在使用优特克诺的第26周、52周、1年内无类固醇的临床缓解率分别为59%、50%、70%［22］。值得注意的是，10岁以下儿童对优特克诺的反应不如年龄较大的儿童，且失败率较高［23］。另一项队列研究中的52例患儿中有2例（3.8%）出现了UST输液反应，但使用类固醇和肾上腺素治疗后，仍能够继续接受治疗。由于该队列中有81%的患者之前使用过生物治疗且治疗失败，并未发现UST联合其他免疫调节剂会提高患者的临床缓解率［24］。在UST开始时联合使用免疫调节剂，在第3个月时的临床获益率增加，但在长期疗效随访中该优势并未体现［25］。由于缺乏相关数据证明同时使用免疫调节剂的优越性，以及与硫嘌呤联合治疗相关的安全性问题，因此UST单药治疗对儿童可能是最优选。

关于妊娠期间使用优特克诺的安全性及有效性的报告很少，对妊娠结局产生的不良反应并不清楚。在治疗风湿免疫系统疾病时，只有在其他已知药物无效的情况下，才在妊娠期间使用该药。

4 Janus激酶（JAK）拮抗剂

托法替尼（Tofacitinib）是一种口服JAK1抑制剂，曾被批准用于治疗几种自身免疫性疾病（包括类风湿性关节炎和银屑病）。在中重度活动性溃疡性结肠炎的诱导和维持缓解方面的疗效也得到证实。在使用Tofacitinib的患者与普通人群的随机对照试验中，两组妊娠和新生儿的结局相似［26-27］。由于缺乏Tofacitinib在妊娠人群中的研究，因此在妊娠和哺乳期使用Tofacitinib尚未得到充分评估；然而在动物研究中发现了潜在风险，在进一步研究证明其安全性之前，应避免使用。

IFX和ADA治疗儿童克罗恩病和IFX治疗儿童溃疡性结肠炎的疗效已得到证实。虽然TNF疗效有目共睹，但不良反应也是必须面对的挑战，如结核病、银屑病样皮肤病变以及输注或注射部位反应。一项关于儿童回顾性队列研究表明，7.7%的患儿使用TNF时出现了谷丙转氨酶升高［28］，但大多数谷丙转氨酶升高是轻度和短暂的，并没有明确指出TNF会导致自身免疫性肝炎的证据，在成人研究报告中使用TNF后谷丙转氨酶升高率为6%～8%［29］。有研究报告了2例IFX治疗的儿童溃疡性结肠炎患者，其肝脏活检显示为自身免疫性肝炎，其肝酶在停药后恢复正常［30］，其中1例患者已存在原发性肝细胞癌，这很难解释肝损伤和IFX之间的关系，且其他患者并未检测出阳性的自身抗体。

随着全球人均寿命的延长和IBD发病率的增加，老年IBD患者不断增加［31］。淋巴瘤病史和机会性感染是老年IBD患者中停用硫嘌呤和TNF的最常见情况。TNF在老年患者中的安全性存在争议，可能会影响这一特定年龄组的治疗选择。有研究表明第一次使用TNF药物的老年患者显示出较高的治疗失败率，以及较高的严重不良事件和严重感染发生率［32］。一项意大利多中心队列研究显示，在接受TNF治疗的65岁以上患者中，11%出现严重感染，10%死亡，相比之下，在65岁以下患者中分别只有2.6%和1%［33］。高龄是溃疡性结肠炎机会性感染和不良事件的独立危险因素。

越来越多的研究表明生物制剂的安全性和有效性，在治疗时应充分考虑到儿童未来的长期病史，目前关于儿童的长期随访较少，无法获取足够的证据去明确长期用药的安全性。共病、多药、恶性肿瘤和感染使老年患者的治疗变得复杂，因此需要更多的前瞻性数据来更好地明确老年患者的生物治疗的有效性和安全性，从而指导老年IBD的治疗。妊娠期间的用药更应该体现出个体化的治疗，虽然药物可以在妊娠中、晚期穿过胎盘，但尚未发现不良的妊娠结局。